NatCheBio：“高能”数据库让抗癌药物筛选更便捷

　　人类基因组测序不仅加深了人们对于机体如何运作的认识，同时也为开发疾病治疗药物提供了新的可能。而最近提出的"精准医学"概念中，一个重要特点就是发现基因突变与有效治疗方法之间的联系，目前关于开发疾病靶向治疗方法的研究越来越多，未来或将为许多患者带来获益。

　　在药物研发的过程中，基因表达数据是最有价值的信息之一，利用这些数据就可以进行小分子化合物筛选发现潜在药物，之后在包含基因表达数据和不同癌细胞对小分子化合物的化学敏感性数据的大数据背景下对筛选出来的潜在药物进行进一步分析，就可以帮助找到可能的药物作用机制。

　　在最近发表在国际学术期刊Nature Chemical Biology上的两篇文章中，研究人员利用基因表达数据与化学敏感性数据之间的关联发现了小分子化合物究竟如何与细胞发生作用。

　　在第一篇文章中，研究人员介绍了在他们的癌症治疗应答数据库（Cancer Therapeutics Response Portal）中添加的一项用于促进这类研究进展的新资源。该数据库是一个向科研群体开放的在线网站，能够帮助研究人员研究本底基因表达与细胞敏感性数据之间的关联。

　　"我们提供的资源能够帮助科研群体利用最新的化合物敏感性数据发现基因表达-化合物之间的联系。"文章作者这样说道。

　　目前该数据库中包含了500种作用机制已知，未知或半知的小分子。这些数据能够帮助科研人员在大约900个癌细胞系的本底基因表达谱中找到他们想要的信息，同时还可以对大约19,000个RNA转录本进行搜寻，找到与化合物敏感性有关的表达模式。最为重要的是，该资源中还有帮助发现这些关联所需要的算法，为相关研究提供了非常便捷的服务。

　　研究人员还对其中一些化合物进行了检测，重复证明了化合物与已知机制之间的关联，以证明这一资源的可靠性。除此之外，他们还对机制未知的一些化合物进行了检测，他们之前发现一个叫做ML239的小分子能够特异性靶向乳腺癌干细胞，但其中的机制一直不清楚。研究人员在他们的数据库中进行搜索，发现脂肪酸去饱和酶可能是这一分子的潜在靶点。

　　在第二篇文章中，研究人员利用类似的方法揭示了一条新的作用机制。

　　该研究团队首先进行了化合物筛选，寻找能够靶向携带TP53突变的癌细胞的化合物。他们在找到一个很有希望的候选化合物（DNMDP）之后，在数据库中进行了搜索期望找到该化合物发挥作用的可能机制。令他们大为意外的是，搜索结果表明他们发现的这个化合物与TP53并无关联，而与另外一个叫做PDE3A的基因表达有关。

　　由于DNMDP能够抑制PDE3A基因表达的蛋白，研究人员首先怀疑该化合物的癌细胞杀伤作用可能与这一抑制特性有关，但进一步的研究表明抑制PDE3A与癌细胞杀伤之间并无关联。经过分析研究人员发现DNMDP处理能够诱导PDE3A与另外一个叫做SLFN12的蛋白进行结合，而这一过程对于DNMDP发挥癌细胞杀伤作用非常关键。

　　这两篇文章表明，结合化合物敏感性数据和癌细胞系的基因组分析数据不仅可以找到潜在的治疗药物，还可以帮助阐释化合物作用机制，因此这或许是发现癌症治疗药物的一个新的有效方法。