Nature:推动药物研发步入新时代

　　由北卡罗来纳大学医学院和邓迪大学的科学家们领导的一个国际合作研究团队开发了一种新方法，能够高效地生成可一次击中多个蛋白质靶点的设计药物(designer drug)。

　　这一成果发布在12月13日的《自然》(Nature)杂志上，对于开发出药物，治疗如糖尿病、肥胖、高血压、癌症、精神分裂症和双重极端性格障碍等多种人类常见疾病，有可能产生极其重要的影响。

　　上述疾病又被称之为复杂疾病，因为每种疾病的易感性都受到大量的遗传和非遗传因素的影响，它们共同决定了个体是否罹患某种疾病。

　　“就精神分裂症的遗传学来讲，我们知道有可能存在有数百种不同的基因，可以影响疾病的风险。因此，像其他的常见复杂病一样，有可能没有单个的基因或单个药物靶点可用于有效治疗这一疾病，”研究的共同领导者、北卡罗来纳大学医学院著名药理学教授Brian L. Roth博士说。

　　Roth指出在过去的20年里，对于复杂的神经精神病、传染性疾病和癌症，药物设计一直是选择性地针对单个分子靶点，然而由于它们是复杂疾病，设计出的药物往往是无效的，因此许多从未进入到市场。

　　此外，一种对单个靶蛋白起作用的药物，或许也与许多其他的蛋白发生了互作。这些非期望的相互作用往往会引起毒副作用。

　　“因此，人们意识到，制造出同时击中多个药物靶点的药物或许是一种办法。本论文提供了一条可行的途径，”Roth说。

　　新方法是借助计算机，利用大型药物-靶点互作数据库，来完成自动化药物设计。数据库是通过Roth实验室和其他的资源生成。

　　邓迪大学生命科学学院生物化学和药物发现部门的Andrew L. Hopkins博士领导研究人员，利用计算化学设计出药物化合物，随后由化学家合成出它们，研究人员在实验分析和人类疾病小鼠模型中对这些化合物进行了测试和验证。

　　研究小组对这些计算机设计化合物的800个药物-靶点预测进行了实验性检验;其中75%的在体外试管实验中获得了证实。

　　在人类疾病动物模型中还确定了靶向目标的药物。在一个注意力缺陷多动症(ADHD)小鼠模型中，缺失某种特异多巴胺受体的小鼠呈现与ADHD中相似的、周期性的异常行为：注意力涣散及追求新奇。“我们制造出了一种预计可以阻止这些周期性的行为的化合物，它极好地发挥了作用，” Roth说。

　　研究人员随后又在另一小鼠模型中测试了这一化合物，这些小鼠缺失了一种脑神经肽的特异性酶，它们同样具有注意力涣散和追求新奇等行为特征。该药物在这些小鼠中显示了同样的效应。

　　新药物设计程序包括确保化合物能够穿过血脑屏障进入大脑。在活体动物中，这些也成功通过了测试。

　　Roth说，制药公司的化学家们过去认为，用一种药物同时击中多个靶点是不可能的，且不大可能取得成功。“现在我们显示了如何能够有效且高效地制造出药物，做到这一点。”