Nature子刊|上海交大王宏林团队发现银屑病潜在治疗靶点

角质形成细胞蛋白磷酸酶6下调是银屑病炎症回路放大的关键事件，提示恢复蛋白磷酸酶6可能是治疗银屑病的合理策略。

2022年12月19日，上海交通大学王宏林团队在Nature Communications 发表题为“Targeting the transcription factor HES1 by L-menthol restores protein phosphatase 6 in keratinocytes in models of psoriasis”的研究论文，该研究通过表型筛选，确定了l -薄荷醇可以通过增加角质形成细胞中的蛋白质磷酸酶6来改善银屑病样皮肤炎症。靶点鉴定方法揭示了转录因子毛状蛋白和增强子split 1在角化细胞中调控l-薄荷醇蛋白磷酸酶6上调功能中不可或缺的作用。

从机制上讲，转录因子毛发和split 1增强子通过转录激活免疫球蛋白结合蛋白1的表达，促进蛋白磷酸酶6的表达并抑制其泛素化。研究发现了一种治疗银屑病的化合物l-薄荷醇，并以l-薄荷醇为探针，揭示了分裂1-免疫球蛋白结合蛋白1-蛋白磷酸酶6轴转录因子毛发和增强子的功能失调对银屑病病理的影响。

牛皮癣是一种慢性炎症性疾病，与遗传易感性、免疫失调和多种环境刺激有关。高度增殖的表皮角质形成细胞和自我反应性免疫细胞之间的异常相互作用是牛皮癣的一个标志。然而，牛皮癣中异常角质形成细胞行为的潜在机制尚不完全清楚。虽然目前的治疗方法提供了多种治疗方案，但目前还没有完全治愈银屑病的方法。进一步的研究需要探索有利于治疗银屑病的新药物靶点，而具有生物活性的天然化合物是确定新药物靶点的好工具。

蛋白磷酸酶6 (PP6)是一种进化上保守且普遍表达的丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶，已知其调节细胞周期进程、炎症信号和DNA损伤修复。PP6对皮肤稳态也至关重要。之前报道了PP6在银屑病和IMQ诱导的小鼠模型的表皮中减少。表皮特异性pp6缺陷小鼠表现出与银屑病特征一致的组织学、临床和基因表达变化。因此，PP6在角质形成细胞中的下调是放大银屑病炎症回路的关键事件，这表明PP6上调化合物可能具有治疗银屑病的潜力。

在本研究中，通过表型筛选，发现l -薄荷醇通过上调角质形成细胞中的PP6来缓解银屑病样皮肤炎症。通过药物亲和反应靶稳定性试验(DARTS)，发现转录因子毛发和分裂1增强子(HES1)是l -薄荷醇在角质形成细胞中的直接靶点，并在l -薄荷醇存在时被保护不被降解。HES1的上调恢复了发炎角质形成细胞中PP6的表达，缓解了银屑病样皮肤炎症。在机制上，HES1促进IGBP1的转录，从而降低PP6相互作用的E3泛素连接酶(CHIP)，抑制PP6的泛素化。因此，通过使用l -薄荷醇作为分子探针，将HES1确定为银屑病的可药物靶点。

IGBP1促进角质形成细胞中PP6的表达（图源自Nature Communications ）

总之，研究发现了一种天然化合物，l -薄荷醇，通过上调角质形成细胞中的PP6来治疗银屑病。使用l -薄荷醇作为探针，发现了导致银屑病病理的功能失调的HES1-IGBP1-PP6轴。研究初步数据为银屑病提供了潜在的治疗靶点。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-022-35565-y