Nature子刊发布创新药物筛查策略

　　来自斯克里普斯研究所(TSRI)的科学家们证实，一种新的药物发现策略能够带来双重回报：它不仅能够快速筛选出对细胞产生预期效应的化合物，还能阐明这些化合物的作用机制。

　　为了说明这种创新技术的能力，TSRI研究人员利用它鉴别出了一种化合物，其在治疗肥胖相关糖尿病上显示出不错的前景。同时，他们还确定了这一化合物抑制的一种脂肪细胞酶，到目前为止这种酶仍非糖尿病药物研发的焦点。

　　TSRI副教授Enrique Saez说：“我们开发的这一综合策略有潜力加速发现一些重要的生物信号通路，有可能促成更快地研发出治疗多种疾病的新药。”

　　Saez和他的同事、TSRI化学生理学系教授Benjamin F. Cravatt是新研究的共同通讯作者，相关论文发表在12月22日的《自然化学生物学》(Nature Chemical Biology)杂志上。

　　推动药物发现

　　这一新策略有巨大的潜力促使药物发现流程化，这一过程对于人类健康的重要性无论怎么强调都不过分。

　　通常情况下，药剂学家们都是通过“筛查” 大型化合物库，寻找一个或少数有可能治疗疾病的化合物来启动发现过程。这种在近几十年来占据主导地位的策略一直用于筛查对一种已知靶点具有特异活性的化合物，例如抑制人们认为对探讨疾病至关重要的酶的功能。这种“基于靶点”的筛查有一个关键的优势在于，它采用的生物化学测试能够在一个试管中，或是在大批的微型试管中通过自动化、快速筛查系统对数十万种不同的化合物进行分类，相对容易地完成。

　　借助这种基于靶点的筛查策略，科学家们发现了许多有用的新药，但有些人怀疑这种基本发现策略已经摘取了所有“低挂的果实”。近年来，采用基于靶点的体外测试筛查出来一些化合物，当在更为现实的细胞和动物环境中进行测试时，似乎越来越多地出现失败。

　　一种较古老的策略：“表型”筛查通过测试化合物直接对活细胞产生预期效应的能力，避免了多数这类问题。然而不幸的是，这样的以细胞为基础的测试往往会遗留下有用化合物的作用机制这一问题。“如果你不知道相关的分子靶点是什么，那么开发这种化合物成为药物，优化它的效力、选择性、在血流中的半衰期等等，都将难于实现，”Saez说。

　　鉴别通过表型筛查选定的化合物的分子靶点，通常是一件繁琐且费时的工作。然而，在新研究中Saez、Cravatt和同事们显著地加速了这一过程。事实上，他们通过组合表型筛选和靶点鉴定方法快速地发现了一种肥胖相关糖尿病潜在信号，确定了其特征并完成了临床前测试。糖尿病是一种复杂的代谢疾病，目前全球有3.47亿人受累于这一疾病。

　　一种新型糖尿病候选药物，以及对这一疾病的一些新认识

　　研究人员利用了Cravatt实验室近期合成的一组化合物，这些化合物倾向于抑制丝氨酸水解酶——这一巨大的酶家族中的成员参与了哺乳动物大多数的生物过程。

　　科学家们一开始进行了表型筛查，测试他们的化合物库寻找能够促使年轻脂肪细胞更快成熟以及储存更多脂肪的化合物。这种筛查快速确定了几种能够强有力促进脂肪细胞储存脂肪的化合物。随后，研究人员采用一种叫做“基于活性的分析方法”( activity-based profiling)，确定了这些化合物最强有力抑制的脂肪细胞丝氨酸水解酶。其中最有效的一种化合物WWL113证实主要是通过一种叫做Ces3的丝氨酸水解酶来发挥作用。

　　研究人员在两种肥胖相关糖尿病小鼠模型中快速证实了WWL113的效应。随后，他们又对来自肥胖和糖尿病患者的脂肪样本进行了测试，证实人类的Ces3版本也在这些患者体内异常地活跃，表明了Ces3抑制有可能也会在人类糖尿病治疗中发挥作用。

　　Saez和同事们下一阶段打算将焦点放在利用这一策略，发现更多有可能生成新的机制，开发出一些潜在疗法的生物信号通路上。