【Nature子刊】发现抗血管生成疗法失败的原因

　　UNC医学院医学研究人员在肿瘤血管中发现一个先前未知的黑色素瘤亚群细胞。这些细胞能模拟非癌血管内皮细胞，通常填充血管瘤，可以为研究人员提供用于癌症治疗的另一个靶标。

　　研究发表在Nature Communications杂志上，此研究提供证据揭示这些特殊的黑色素细胞如何帮助肿瘤抵御旨在阻止血管形成的药物。很长一段时间，科学家一直希望抗血管生成疗法会饿死肿瘤，剥脱癌细胞茁壮成长所需要的营养成分，但这些药物都没有奏效，达到我们的预期。[Nat Commun.2014 Oct 22；5:5200.doi:10.1038/ncomms6200.]

　　这些药都没有发挥功效有可能有几个原因，而新研究表明这些以前未鉴定的细胞可能是原因之一。在一组实验中，Dudley等人使用已知的抗血管生成药物阻断VEGF，发现黑色素瘤细胞中这种新的亚群细胞在肿瘤耐药小鼠模型中是更普遍的。此外，完全由这种新亚群细胞组成的肿瘤，对抗VEGF治疗没有响应。本研究进一步阐明了人类肿瘤的复杂性，其不仅含有单独的相同类型的癌症细胞，也含有不同功能的不同类型的细胞群。

　　为了获得这些新发现，Dunleavey首次从黑色素瘤中分离出了非癌血管内皮细胞。然后，他进行了遗传分析揭示，这些细胞不表达最常见于内皮细胞的生物标志物。例如，这些细胞不表达VEGF受体。这可以解释为什么抗VEGF治疗不能阻止肿瘤的生长。

　　这些细胞看起来与正常内皮细胞有很大不同，Dudley表示：我们先前不知道这些细胞，有一段时间我们发现这些细胞类似与黑色素瘤细胞，有几个标志物。进一步分析表明，这些细胞在事实上是一种新的黑色素瘤细胞，一个表达特定蛋白PECAM1的细胞，而PECAM1对内皮细胞是非常重要的蛋白。

　　PECAM1是一种粘附分子，科学家们已经知道，血管内皮细胞依赖于粘附分子粘到一起，以形成血管。当小组研究PECAM1阳性肿瘤内血管，他们发现黑色素瘤细胞与非癌血管内皮细胞都存在于血管中。我们不认为这些新的亚群细胞只是被动地填补内皮细胞与肿瘤血管之间的间隙，这些新的亚群细胞充满间隙似乎是一个主动的过程，并涉及到PECAM1蛋白。

　　Dayton的实验室进行超声成像研究显示，在黑色素瘤小鼠模型中，PECAM1阳性肿瘤血管是PECAM1阴性血管血管密度的两倍。PECAM1阳性血管的血容量比PECAM1阴性血管大4½倍。这表明，这些新发现的PECAM1阳性黑色素瘤亚群细胞，对肿瘤血管的功能有实际效果。Dunleavey补充说，我们认为，这些细胞有助于使得肿瘤细胞以特定的方式与真正的内皮细胞发生相互作用。这种互动可以帮助肿瘤血管抵制旨在摧毁他们的治疗药物。

　　Dunleavey和Dudley表示，对于解释某些肿瘤如何克服用来攻击它们的血管治疗药物，这一发现有可能只是其中的一部分原因。