Nature子刊：揭示铁死亡在肿瘤干细胞特性维持中的作用

　　在肿瘤动态平衡过程中，癌细胞在干细胞样态和分化态之间表现出表型平衡。这种亚群可塑性的功能和机制在很大程度上仍不清楚。

　　2022年3月16日，中国科学技术大学朱涛团队与清华大学深圳国际研究生院Peter E Lobie团队联合在Nature Communications 杂志上发表了题为“Cancer Stem Cell Regulated Phenotypic Plasticity Protects Metastasized Cancer Cells from Ferroptosis”的研究论文，该研究证明了乳腺癌干细胞(BCSC)分泌体细胞因子自主抑制干细胞群体。其中Dkk1被认为是BCSCs分泌的关键因子，对BCSCs的这种功能起着关键的作用。Dkk1促进分化对于播散性肿瘤细胞的转移生长是不可或缺的。相反，Dkk1抑制剂通过抑制处于休眠状态的转移细胞，大大减轻了转移负担。

　　Dkk1增加SLC7A11的表达，以保护转移的癌细胞免受脂质过氧化和铁死亡的影响。铁死亡诱导剂和Dkk1抑制剂联合治疗在减少转移方面显示出协同作用。总之，这项研究破译了CSC调控的表型可塑性在转移定植中的作用，并提供了限制转移生长的治疗方法。

　　乳腺癌包括一个自我更新、高度转移和治疗耐药的亚群，称为乳腺癌干细胞(BCSCs)。BCSCs与干细胞有相似的表面标志，并在无血清悬浮培养中表现出球形生长，已被报道推动癌症进展和复发。在动态平衡培养中，癌细胞在增殖过程中表现出稳定的干细胞样和分化的大量群体。这些肿瘤细胞亚群的表型平衡可以用定量的马科夫模型来描述。

　　无论是在培养中还是在体内，相对丰富的BCSCs迅速重建亲代细胞的组成，这表明BCSCs在这种条件下分化的倾向。更新和分化之间的平衡可能是由内在和外在决定因素共同调控的。例如，在乳腺癌中，IL6由分化的癌细胞分泌，以支持CSC存活和自我更新。分化的胶质母细胞瘤细胞也被报道通过BDNF-NTRK2-VGF信号促进胶质瘤干细胞的自我更新。因此，由分化的癌细胞产生的CSCs的支持性微环境的丧失被认为是诱导CSCs快速分化的原因。然而，CSCs调节细胞亚群表型可塑性的自主机制在很大程度上仍不清楚。

BCSC分泌组抑制干细胞群体（图片源自Nature Communications ）

　　转移是癌症相关死亡的90%的原因。转移过程与CSC的特征有关，转移过程是由原发肿瘤的去分化和获得侵袭性启动的，这增强了癌细胞的运动和扩散。播散的癌细胞到达远处后的转移定植过程中经历了再分化。癌细胞的播散似乎是早期和有效的步骤，随后是播散癌细胞的存活和增殖，作为建立广泛转移的先决条件。限制或防止播散肿瘤细胞(DTC)的转移外生长的策略作为潜在地降低转移死亡率的方法越来越受到人们的关注。

　　DTCs与CSCs有显著的相似之处，在到达远距离器官后仍处于大部分休眠状态。DCs需要从休眠中重新激活才能产生明显的转移。来自低转移负荷组织的转移细胞表现出保守的干细胞特征，而高转移负荷组织转移细胞表达与分化相关的更高水平的基因。由于浸润性/去分化癌细胞主要是生长受阻的，可能需要在较远部位进行再分化以退出休眠以进一步转移生长。

　　铁死亡是一种由异常代谢和铁依赖的脂质过氧化作用驱动的非凋亡性细胞死亡过程，已与包括癌症在内的多种病理过程有关。越来越多的证据表明，几种致癌信号通路使癌细胞对铁死亡极为敏感。先前的研究还表明，高侵袭性间充质样癌细胞对铁死亡易感。与间质癌细胞构成相关的间充质样CSC群体也被发现对铁死亡诱导的细胞死亡高度敏感。有趣的是，盐霉素介导的溶酶体中铁的积累通过诱导铁死亡来选择性地消除CSCs。因此，CSCs的分化可能是为了保护肿瘤免受铁死亡的侵袭。此外，与原发乳腺癌相比，已经转移到肺的癌细胞经历了更高的氧化应激，并倾向于更频繁地被氧化应激诱导的铁死亡消除。DTC的分化可能是为了保护转移癌免受铁死亡的侵袭。

　　受到CSC发起的细胞亚群自主调节的启发，体外共培养系统和体内共植入系统被设计用于表征这一现象的功能和机制。通过筛选BCSC来源的分泌组在调节癌细胞表型可塑性方面的功能，Dkk1被确定为一个关键分子，它自主地减少CSC数量，从而促进乳腺癌的转移定植。Dkk1还显著降低了铁死亡特异性的脂质过氧化，并诱导了抗铁死亡的细胞状态。因此，阻断Dkk1结合铁死亡的诱导可能是限制转移性疾病的潜在治疗策略。

　　总之，这项研究破译了CSC调控的表型可塑性在转移定植中的作用，并提供了限制转移生长的治疗方法。