Nature子刊：癌症表观研究需要警惕这个

　　瑞士巴塞尔Friedrich Miescher生物医学研究所的研究人员发现真核生物有一种特殊的途径，能保护基因组不会出现重排，或者因为重复DNA导致基因删除。这与表观遗传H3K9me密切相关，因此这项研究也提出了癌症表观治疗方法的一种重要新问题：如果是抑制 H3K9甲基转移酶 ，那么就有可能由于这种酶的缺失，导致染色体的不稳定。

　　这一研究成果公布在10月5日的Nature Genetics杂志上，领导这一研究的是Friedrich Miescher生物医学研究所的Susan Gasser。

（蓝色染色标记为线虫中由于H3K9甲基转移酶的缺失，导致体细胞基因组出现插入失活和删除失活，图片来源：Friedrich Miescher生物医学研究所）

　　和线虫之类的简单动物一样，人类基因组也同样充满了许多重复的序列，这是来自进化过程中由于病毒感染而导致的残留物。这些重复DNA通常沉默，但当将它们进行转录的时候，就会生成RNA和DNA的毒性杂交体，这种异常的R-环（R-loop）会引发基因组出现插入和删除，危及基因组的完整性。那在正常情况下，是什么保证它们沉默的呢？

　　研究人员发现原来是保守的组蛋白H3上甲基化修饰的功劳，虽然这种修饰在发育过程中也会沉默基因，但对于线虫来说并不是组织分化必需的，它的作用在于保护基因组不出现重复驱动突变。

　　组蛋白甲基化基团能给细胞机器发送信号，判断一个DNA序列到底能否被转录。H3K9位置上的组蛋白甲基化包装的尤为紧密，因此难以将信息送达到转录机器。当序列不能表达时，组蛋白甲基化就会令基因沉默，因此自然，组蛋白甲基化转移酶HMTs会出现在细胞分化过程中，以及多种癌症发生过程中。目前临床上已经利用了一些HMTs抑制剂，如DNA甲基转移酶抑制剂5-azacytidine已于2004年被FDA批准用于血液系统肿瘤的治疗、组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)SAHA也于2006年被FDA批准用于T细胞淋巴瘤的治疗。

　　Gasser等人希望知道，如果在线虫这样复杂的机体内，剔除了组蛋白修饰会导致什么呢？结果他们发现H3K9甲基转移酶虽然不是发育必需的，但是却对维持基因组稳定性具有重要作用。

　　哺乳动物细胞中至少有八种H3K9甲基转移酶，因此很难在活体中进行研究，线虫细胞中就简单多了，它只有两种H3K9甲基转移酶，这些修饰后的组蛋白能结合在重复DNA，和组织分化基因上。

　　在这项研究中，研究人员发现重复性元件中H3K9me的存在非常重要，“当H3K9甲基化缺失时，这些区域就会转录成为RNA，而这些不正确的转录往往和插入、缺失以及拷贝数变化相关，缺少特殊的HMTs会导致基因组突变率增加”文章第一作者Peter Zeller说。

　　当细胞中复制机器在进程中被阻断，就会产生不必要的DNA损伤，这主要是因为DNA复制聚合酶的碰撞，在这个研究中，DNA和RNA对会形成非常稳定的结构—— R-环，导致复制叉崩溃。

　　缺失H3K9甲基化基团的线虫，会出现R-环的异常富集，“我们认为R-环会引发H3K9甲基化基团缺失线虫的突变，”另外一位第一作者Jan Padeken说。

　　引申来说，这对于目的是抑制H3K9甲基转移酶的癌症表观疗法方法来说，这项研究具有非常重要的意义。“治疗的目的不会是引发健康细胞基因组不稳定的药剂，尤其是当H3K9甲基转移酶缺失会引发稳定状态下的插入和删除，”Gasser说。下一步研究也许就能阐明了这类治疗对线虫的影响。