Nature子刊：索拉非尼（sorafenib）延缓白血病复发作用机理

　　大约20-25%急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）患者编码FLT3的基因含有一个内部串联重复（internal tandem duplication，ITD），这种突变刺激体内白血病细胞不断增值。因为FLT3-ITD+型AML预后不佳，大多数患者都会选择接受同种异体造血细胞移植（allogeneic hematopoietic cell transplantation，allo-HCT），但是allo-HCT术后一旦复发再无药可救，一年之内死亡率超过80%（统计病例409人）。

　　索拉非尼（sorafenib）是一类多靶点酪氨酸激酶抑制剂，体外实验证明该药物可降低FLT3-ITD+ AML细胞存活率。尽管单独使用sorafenib不能改善患者整体生存率，但是联合标准化疗，它对一部分allo-HCT术后FLT3-ITD+ AML患者能形成较长时间的缓解作用。

　　一方面，sorafenib联合同种异体免疫长效控制FLT3-ITD+ AML病情的机理还有待阐明，另一方面，急性移植物抗宿主疾病（acute graft-versus-host disease，GVHD）也阻碍了allo-HCT的适用范围，所以在临床转化方面，sorafenib的前景还不甚明朗。

　　一支由德国弗莱堡大学（University of Freiburg）血液、肿瘤与干细胞移植科主治医师Robert Zeiser领导的国际研究团队在《Nature Medicine》发表文章首次成功解读了sorafenib的治疗机理：sorafenib处理FLT3-ITD+白血病细胞可诱导IL-15产量增加，此时如果与同种异体的CD8+ T细胞反应协同作用，可延长6种FLT3-ITD+ AML小鼠模型的生存时间。

Robert Zeiser

　　Zeiser课题组致力于allo-HCT术后免疫反应的调节机制研究，他们首先构建人源化白血病小鼠模型来模拟人类FLT3-ITD+ AML患者allo-HCT术后情况，随后观察到，只有联合注射sorafenib和T细胞的小鼠的白血病病情才能得到长效控制。

　　转录组芯片分析结果显示，sorafenib上调了小鼠细胞白细胞介素15（IL-15）mRNA表达，经qPCR、流式细胞术和突变株验证，IL-15产量确实取决于细胞对sorafenib的敏感性。

　　采用sorafenib和T细胞治疗的转基因小鼠血清中IL-15水平较高，如果通过遗传手段突变FLT3-ITD+白血病细胞的IL-15，sorafenib的有益效果也随之消失，外源性IL-15可以补偿白血病细胞的自身IL-5缺陷，但是会增加小鼠的死亡率，因为外源性IL-15将导致更严重的GVHD。这说明白血病细胞的IL-15产量应该低于GVHD反应的威胁阈值。

　　为了查明通过何种手段能够控制IL-15产量，研究人员追溯到了IL-15转录的上游激活剂IRF7。转录激活因子4（activating transcription factor-4）阻断IRF7的磷酸化和活化能阻止IL-15转录。因此，Sorafenib诱导的IL-15表达升高是通过药物对的白血病细胞ATF4的抑制作用。

　　他们还注意到一个比较特别的现象，用sorafenib处理后，小鼠体内的T细胞表现出一种活跃表型：在sorafenib的作用下，供体CD8+ T细胞的抗肿瘤细胞毒性标志CD107a、干扰素γ和CD40配体表达都比对照组高。消耗CD8+ T细胞，而非自然杀伤细胞（NK 细胞）以后，sorafenib的有益效应相应减少，说明CD8+ T细胞参与了sorafenib的抗肿瘤效果。

　　据知线粒体呼吸产能（SRC）和糖酵解效率（GC）关联T细胞延时存活和抗原反应能力增强。为探究患者体内T细胞新陈代谢是否与sorafenib药物响应能力有关，研究人员又检测了来自患者体内的CD8+ T细胞的新陈代谢情况，包括反映氧化磷酸化水平的耗氧率和反映糖酵解乳酸分泌的胞外酸化速率。

　　在药物响应患者中，SRC和GC显著增强；相反，药物未响应患者的新陈代谢指标在sorafenib的处理下没有发生显著变化，比较响应和未响应患者T细胞受体α（TCRα）和TCRβ链，研究人员认为，sorafenib的响应与否可能与TCR的多样性有关。

　　在了解了sorafenib对FLT3-ITD+ AML的作用机理后，论文指出，血清中低水平的IL-15与allo-HCT术后容易复发有关，但是小鼠研究发现注射IL-15会导致allo-HCT术后GVHD严重性增加，而sorafenib通过直接靶向诱导白血病细胞自身生产IL-15可避免外源性IL-15毒性。

　　FLT3-ITD+ AML患者在接受allo-HCT术后三年内复发率很高（52%）且预后极差。这项研究对加快sorafenib疗法的相应临床应用至关重要。