Nature子刊：首证存在转移癌症干细胞

　　长期以来人们认为，癌转移是由于个别癌细胞脱离原发性肿瘤，通过血流循环所致。这些可怕的继发性肿瘤是导致癌症相关死亡的主要原因。在患者血液中检测到循环肿瘤细胞(CTCs)则预示着不良的预后。然而，直到现在，也没有确切的实验性数据证实在CTCs中是否存在转移性“干细胞”。

　　海德堡干细胞技术和实验医学研究所主任Andreas Trump 教授说：“我们确信，在各种循环肿瘤细胞中只有极少数的细胞能够在不同的器官中形成继发性肿瘤，因为有许多的患者尽管有癌细胞通过血液循环，却并没有形成转移。转移是一个复杂的过程，癌细胞需要为此获得一些非常特异的特性。我们猜想，癌症干细胞能够耐受治疗且可移动的特性，最为适合。”

　　Trumpp研究小组的Irène Baccelli，开发了一种移植测试方法，通过实验来检测转移起始细胞。与海德堡国家肿瘤疾病中心(NCT)的Andreas Schneeweiss教授，以及来自汉堡肿瘤生物学研究所及海德堡大学医院病理学研究所的同事们展开合作，研究人员对350多名乳腺癌患者的血液进行了分析。利用特异的表面分子，Baccelli从血液中分离出了循环肿瘤细胞，并将它们直接移植到免疫系统缺陷的小鼠骨髓中。“骨髓是肿瘤细胞移居的一个极好的微环境，”Trumpp解释说。在超过100次移植后，一些动物的骨骼、肺和肝脏中开始形成转移灶。

　　这表明，CTCs中包含有转移干细胞，尽管频率明显较低。那么这些细胞的特征是什么?为了确定它们的分子特性，研究人员分析了细胞移植导致转移灶形成位点这些CTCs的表面分子。

　　转移干细胞以三个分子为特征

　　在一个系统筛查过程中，Baccelli首次从CTCs中分离出了细胞表面携带乳腺癌干细胞特有蛋白CD44的细胞。这一蛋白帮助细胞定居在骨髓中。接下来，研究人员筛查了这一细胞群，寻找了有助于细胞在外源组织中存活的特异表面标记。其中包括了一个保护细胞免受免疫系统攻击的信号分子CD47，以及增强细胞迁移和侵袭能力的表面受体MET。

　　利用细胞分选仪，研究人员一次分离出了显示所有三个特征(CD44, CD47, MET)的CTCs。新一轮的移植测试表明，这些才是真正的转移起源细胞。

　　随患者而异，显示所有这三种表面分子的细胞约占所有CTCs的0.6-33%。“有趣的是，只有带有干细胞标记CD44的细胞才同时具有其他两种表面分子。看起来，这种三阳性细胞是在血液中循环的一种特化的乳腺癌干细胞亚型，”Irène Baccelli说。

　　三阳性细胞作为预后标志物

　　相比于分析CTCs数量，三阳性细胞是否是更精确的乳腺癌进展标志物?在一小群患者中，研究人员观察发现，随着疾病进展，三阳性细胞的数量增加，而 CTCs的总数却没有改变。此外，具有极高数量三阳性细胞的患者有着格外高数量的转移灶，相比只检测到很少的这样的转移诱导细胞的妇女，前者的预后较差。 “总体上，三阳性细胞似乎比之前研究的CTCs实质上具有更高的生物相关性，”Andreas Schneeweiss解释说。研究人员计划在更大型的研究中验证这些新研究结果。

　　Andreas Trumpp认为，发现CD47蛋白和EMT是转移起始细胞的特征是一个好消息。靶向CD47抑制其功能的治疗性抗体已经在开发之中。一种能够抑制MET 受体活性的物质已经获得批准，并在治疗某种类型的肺癌中显示良好的效应。这种物质有可能也能帮助检测到转移诱导细胞的乳腺癌患者。“我们发现的这些三阳性细胞，不仅是一种有前景的乳腺癌疾病进展生物标志物，还有望作为一种新的潜在治疗方法治疗晚期乳腺癌，”Andreas Trumpp说。