Nature子刊：FoxO1缺乏可引起肺动脉高压

　　来自伦敦大学玛丽皇后学院等处的研究人员完成了一项超过 40,000个他汀类药物治疗个体大型研究，从中发现了两个关键遗传突变，这些突变会影响我们身体中“坏”胆固醇水平对他汀类药物治疗的反应。

　　这一研究成果公布在Nature Communications杂志上。

　　他汀类药物（statins）是最为经典和有效的降脂药物，广泛应用于高脂血症的治疗，除具有调节血脂作用外，在急性冠状动脉综合征患者中早期应用能够抑制血管内皮的炎症反应，稳定粥样斑块，改善血管内皮功能。延缓动脉粥样硬化（AS）程度、抗炎、保护神经和抗血栓等作用。但是患者对于这种药物的反应却存在很大差异。

　　这项公布的最新研究是迄今为止规模最大的他汀类药物应答反应研究项目，设计了六个随机临床试验，和十个观察性研究数据。

　　在这项研究中，研究人员还与世界各地多所大学合作，通过进一步研究，在另外22,318份个体数据中，找到并证实了另外两个常见的新突变，对他汀类药物治疗过程中坏胆固醇水平降低产生重要影响。

　　文章的第一作者，Mark Caulfield教授表示，“这项研究标志着我们朝着深入了解遗传突变如何影响他汀类药物应答，迈出了重要的一步。但是还需要进一步研究，找出如何应用这一发现，帮助接受他汀类药物治疗的患者。我们需要构建出一个更大的遗传突变框架，用于预测他汀类药物反应。只有到那时我们采用铜管这些遗传突变检测分析，帮助服用他汀类药物治疗的患者。”

　　这所有的四个突变占据了个体对他汀类药物反应出现的遗传突变的5%。其中一个突变能增加患者对他汀类药物的应答，而第二个突变的作用则相反，虽然能影响肝脏对他汀类药物的吸收，但是却会降低患者对这种药物的反应。总的说来，这些发现将有助于我们深入了解坏胆固醇对他汀类药物反应背后的生物学机制。

　　文章作者之一，Michael Barnes博士表示，“他汀类药物是临床治疗中最安全和最有效的药物之一，虽然这些药物的靶标相同，但是对于不同个体来说，有些他汀类药物比其它药物更为有效。这项研究完成了单独或共同产生他汀类药物应答影响的相互作用基因网络研究，未来这些信息将能帮助我们筛选针对每位患者的最有效他汀类药物。”

　　另一位作者Helen Warren博士则认为“这些结果是通过国际研究小组完成的大规模数据分析研究，我们希望目前进行的深入探讨将能促进我们对于治疗应答遗传成因的理解。”

　　虽然他汀类药物疗效显著，不过近期的一些研究也指出了这种药物的可能副作用，比如研究人员发现他汀类药物服用者中，糖尿病风险增加了。他汀类药物通过降低参与胆固醇生产的一种肝酶的效能而起作用，这会使肝细胞从血液中吸收更多的低密度脂蛋白（LDL-）胆固醇，降低其循环水平。这一机制被认为是他汀类药物降低主要血管事件风险的基础。

　　研究人员发现相同肝酶的编码基因中的常见变异，与更低的LDL-胆固醇相关。这些遗传变异还与较高体重和稍高的2型糖尿病风险有关。这些影响比他汀类药物治疗效果小很多，但是遗传学研究结果表明，试验分析中观察到的体重增加和糖尿病风险，与他汀类药物的已知作用机制有关，而不是其他意想不到的影响。

　　以前的分析表明，他汀类药物对心血管的好处，远远超过初发2型糖尿病的风险。然而，许多符合他汀类治疗条件的患者，也可通过改变生活方式而受益，包括增加体育活动、健康饮食和戒烟。