Nature挑战传统认知，细胞坏死的调控

　　长期以来人们认为坏死性细胞死亡(necrotic cell death)只是由于感染或创伤对细胞造成严重压力所导致的一个被动的过程，而非是一种受到调控的机制。然而有越来越多的证据表明至少有一种形式的坏死是由一个称作坏死性凋亡(necroptosis)的细胞程序所介导。

　　在发表于11月28日《自然》(Nature)杂志上的一篇论文中，来自美国国立卫生研究院(NIH)的Narayan等为此添加了证据，证实坏死性凋亡受到脱乙酰酶sirtuin-2的调控。解密这一过程的分子基础具有令人兴奋的前景，由于在许多疾病中死亡细胞显示出坏死特征，了解坏死性凋亡的机制有可能为我们提供机会，开发出阻断疾病相关细胞死亡的抑制剂。

　　坏死性凋亡是由一种称作TNF-α的免疫介质蛋白所激活，TNF-α与类风湿性关节炎和炎症性肠病等疾病相关。当TNF-α与细胞膜上的受体互作时，会快速形成一种称作复合物I(complex I)的胞质复合物，结合受体的胞内结构域。在构成复合物I的蛋白质中，RIP1可参与激活转录因子NF-κB，由此抵消另一种形式的程序性细胞坏死――凋亡(apoptosis)。

　　RIP1是一种激酶，通过将磷酸基团添加到底物上来改变它们的活性。它的氨基(N)端结构域是介导坏死性凋亡的必要条件。如果凋亡关键酶 caspase-8受到抑制，RIP1会离开复合物I。其随后与RIP酶家族的另一个成员RIP3互作形成复合物IIb。复合物IIb形成对于坏死性凋亡至关重要，因此当前研究人员针对调控它的生物化学机制展开了热烈的探讨。

　　在新研究中Narayan等提供了有趣的数据，表明sirtuin-2介导了复合物IIb形成。Sirtuin-2属于sirtuin酶家族。 sirtuin家族是一类脱乙酰酶，可以移除底物的乙酰基。值得注意的是，一直以来脱乙酰酶都与转录、凋亡、抗逆性和衰老调控相关联。当寻找 sirtuin-2的结合搭档(binding partner)时，作者们偶然发现了RIP3。他们还发现在缺乏sirtuin-2的细胞中，或是当存在这一蛋白的药理学抑制剂时，TNF-α介导的坏死性凋亡受到阻断。这一发现表明sirtuin-2介导的蛋白质脱乙酰化作用与坏死调控有关。

　　Narayan和同事们证实除了结合RIP3，sirtuin-2还可在特异赖氨酸残基位点脱乙酰化RIP1;这种脱乙酰化作用似乎是RIP1与RIP3直接互作的必要条件。此外，当缺乏sirtuin-2时复合物IIb也不会形成。

　　RIP1脱乙酰化作用对于坏死极其重要。与此相一致的是研究人员证实在培养的小鼠细胞中激活坏死性凋亡，RIP1乙酰化作用会显著下降。此外，在心脏缺血再灌注的小鼠模型中研究人员也观察到相同的结果。抑制sirtuin-2活性可以阻止RIP1脱乙酰化作用，保护心脏免受损伤。由于坏死性凋亡还介导了局部缺血性脑损伤，鉴于中枢神经系统中存在大量的sirtuin-2，有可能这一蛋白通过脱乙酰化RIP1促成了神经退行性疾病中的坏死性凋亡。

　　通过RIP3结合sirtuin-2介导RIP1脱乙酰化，这表明在复合物IIb中形成RIP1CRIP3至少有一个原因是为了实现这种脱乙酰化作用。近期有一项研究表明作为复合物IIb的组成部分，RIP1CRIP3有可能存在于一些不溶性纤维蛋白聚集物中，这些淀粉样蛋白(amyloid)结构与许多神经退行性疾病相关。这一蛋白质脱乙酰化作用参与了淀粉样蛋白形成，因此也与这些疾病相关。在疾病中，它充当了一个平台将稳定的RIP1CRIP3 复合物维持在淀粉样蛋白状态。

　　sirtuin-2的酶活性取决于它的辅因子、一种代谢中间产物NAD+的水平。NAD+活性减小与细胞能量缺乏和氧化应激相关。这表明脱乙酰化作用(以及由此推断坏死性凋亡)受到代谢调控。尽管在坏死性凋亡过程中，NAD+水平和sirtuin-2活性不会发生改变，由于缺氧在缺血的急性期会发生 NAD+耗竭。这或许可以解释为何在缺血过程中最初没有广泛的细胞死亡，但在再灌注后却转而发生，因为这时NAD+水平会再次获得补充。这有可能为我们打开一扇机会之窗，通过在再灌注前阻断坏死性凋亡来阻止缺血损伤。

　　当前对于复合物IIb的成分以及它的调控机制仍知之甚少。新研究揭示了这一复合物的一个方面，以及坏死性凋亡调控的一个新层面，但仍有许多有待了解。例如，已知乙酰化RIP1不会与RIP3互作，RIP3是如何将sirtuin-2带到RIP1之处的呢?有可能是RIP1与RIP3形成一个短暂互作的复合物，这一复合物必须通过RIP1脱乙酰化作用获得稳定。同样有可能是存在其他的支架蛋白将RIP1和RIP3带到一起。并且，RIP1和RIP3 的激酶活性是它们互作的必要条件：两种蛋白都自我及相互磷酸化。目前还不清楚磷酸化作用和脱乙酰化作用如何协调达到复合物IIb的活化状态。寻找这些问题的答案将会是研究人员的一个主要目标，尤其是考虑到坏死性凋亡与人类疾病的相关性。