Nature揭示亨廷顿氏病新病理机制

　　利用转基因小鼠展开研究，来自约翰霍普金斯大学的神经科学家报告称，他们确定了罹患亨廷顿氏病的啮齿类动物和人类大脑纹状体区域广泛变性的原因：其丧失了生成半胱氨酸的能力。他们还发现喂给富含半胱氨酸的饮食可以减慢小鼠的疾病进程。半胱氨酸存在于小麦胚芽和乳清蛋白等食物之中。

　　他们的研究结果表明，有必要针对将半胱氨酸补充剂作为亨廷顿氏病患者的一种候选疗法开展进一步的调查。

　　纹状体是人体负责调节心情、运动和认知的大脑结构。在亨廷顿氏病患者中高达90%的纹状体区域退化。尽管人们早已知道亨廷顿氏病的潜在遗传突变，引起这种退化的确切病因却仍然是个谜。

　　在发表于3月26日《自然》(Nature)杂志上的研究报告中，约翰霍普金斯大学医学院的神经科学教授Solomon Snyder博士领导研究人员，追踪这一退化过程的根源至缺乏胱硫醚γ裂解酶(CSE)。

　　Snyder 说：“找到一些简单的机制来解释疾病中发生的事情(如果有可能的话)，通常是非常困难的。更难的是即使你能够找到引起组织退化的机制，往往你也拿它没有办法。但在这个案例中，你却可以做些事情。”

　　亨廷顿氏病造成损害是因为异常的DNA编码生成了谷氨酰胺。健康个体在他们遗传密码的这一部分有15-20个DNA“重复”，而亨廷顿氏病基因携带者往往有多于36，甚至超过100个的重复。一名携带者所生的孩子有50/50的机会遗传这一疾病，重复数越多，这一无法治愈疾病的发病年龄则越早。

　　Snyder实验室的分子神经科学家Bindu Diana Paul博士正在研究缺失CSE的小鼠，CSE可帮助生成调节血压和心脏功能的半胱氨酸和硫化氢。Paul说，当她观察到突变小鼠的行为非常像亨廷顿氏病的患者时感到大为吃惊。

　　她解释说，当将正常的小鼠从尾部倒吊起时，它会扭转身体，试图去咬触犯它的人手。但是她的CSE敲除小鼠却保持相对静止，将它们的爪子握在一起，她在亨廷顿氏病小鼠中也观察到过相同的行为。Paul说：“看起来像是有神经缺陷。但过去没有人关注过大脑中的CSE.”

　　Paul和Snyder开始在小鼠和人类脑组织中监测CSE,发现病变组织中的CSE相当的少。所有人都携带着一些由亨廷顿氏病基因生成的正常 huntingtin蛋白，但目前对于这一蛋白的功能仍不清楚。而亨廷顿氏病患者还携带着一些突变的huntingtin 的蛋白。Snyder和研究小组看到，突变蛋白将自身附着到负责开启/关闭CSE基因的一种关键蛋白上，最终导致病变啮齿动物和人类脑组织丧失半胱氨酸。

　　为了了解半胱氨酸丧失是否是导致亨廷顿氏病某些症状的直接原因，该研究小组转向了日常食物中很容易获得的物质来源，并喂给小鼠富含半胱氨酸的饮食。

　　Paul说，结果是惊人的。当将这些小鼠从尾部倒吊起来时，它们恢复挣扎,只是活力比健康小鼠略差。它们能够更大力地握紧物体，相比于CSE敲除小鼠它们要经历更长的时间才会从平衡仪上跌落。它们的平均寿命延长了1-2周。

　　Snyder和Paul说，他们对研究结果抱谨慎的乐观态度，指出尽管它们为亨廷顿氏病提供了一种可能的疗法，很明显高半胱氨酸饮食只能延缓而不能终止疾病的进程。此外，活体小鼠身上的结果有可能不会发生在人类身上。