Nature新文章解析小RNA调控机制

　　来自波士顿儿童医院和哈佛大学医学院的研究人员，在新研究中揭示了在Lin28介导的let-7选择性调控中起关键作用的一种核酸酶，相关论文“A role for the Perlman syndrome exonuclease Dis3l2 in the Lin28–let-7 pathway”发表在4月17日的《自然》(Nature)杂志上。

　　microRNAs (miRNAs)介导的转录后基因调控，在许多发育和生理过程中起重要作用。通过与序列互补的靶信使RNAs进行碱基配对，这些大小约为22个核苷酸的RNAs招募miRNA诱导沉默复合物，促使mRNA降解及翻译抑制。

　　其中远古的let-7 miRNAs家族尤为重要，成为了近年来研究最为广泛的miRNA家族之一。在秀丽隐杆线虫中，let-7对于正常发育至关重要。在各种人类癌症中均发现有let-7家族肿瘤抑制功能丧失。研究证实，在发育过程中同源RNA结合蛋白Lin28A和Lin28B可动态调控let-7的表达。

　　Lin28是线虫发育计时的一个调控因子，近期越来越多的研究表明在哺乳动物中，Lin28控制了发育计时和生长，并参与维持了葡萄糖稳态。在干细胞中Lin28是一种多潜能因子，Lin28可通过阻断let-7表达将干细胞维持在未分化和增殖状态。在成人体细胞中Lin28–let-7信号通常沉默，LIN28A或LIN28B表达被证实与多种人类癌症相关。抑制这一致癌信号通路，可以限制癌细胞的致瘤性。

　　近期的研究提供了关于Lin28介导的let-7选择性调控的一些潜在机制。Lin28A在细胞质中发挥作用，招募3′末端尿苷酸转移酶 (TUTase) Zcchc11或Zcchc6，将一个低聚尿苷(oligouridine)尾巴添加到pre-let-7上，抑制Dicer加工，并通过一种未知的核酸酶快速降解了尿苷化的RNA。

　　在这篇Nature文章中，研究人员试图确定相关的核酸酶。Richard I. Gregory领导研究小组采用一种生化方法，分离出了与尿苷化pre-let-7特异性性相关的因子。这一分析表明Lin28A和Zcchc11，与 pre-let-7a-1及尿苷化的pre-let-7a-1 (pre-let-7+14U)相结合。在pre-let-7a-1+14U纯化物中，研究人员特异性地检测出了3′–5′外切核酸酶Dis3l2。通过免疫沉淀方法，研究人员证实Dis3l2可特异结合Lin28A。在一种小鼠胚胎干细胞系中，他们证实Dis3l2导致了尿苷酸化pre-let-7降解。体外生化重组分析证实，3′低聚尿苷化刺激了Dis3l2活性，而在小鼠胚胎干细胞中抑制Dis3l2则可以稳定pre-let-7。

　　新研究证实了3′低聚尿苷化是Dis3l2的一种RNA降解信号，并确定了Dis3l2的第一个生理性RNA底物。研究结果表明这一外切核酸酶有可能在Lin28–let-7信号通路中发挥了重要的作用。