Nature最新癌症药物研发的新靶点：类CITED2蛋白

　　一个最开始让美国斯克利普斯研究所TSRI的科学家们感到困惑的现象，最终被反转为“革命性的进展”。

　　生物通报道：科学家们发现，两种原本明显的等效蛋白质之间存在竞争关系。猛扑向细胞结合位点的蛋白质总会胜出。这类细胞令研究人员格外关注，因为，它能触发癌细胞的自杀！研究人员希望，未来的疗法可以模仿这种蛋白，开发潜在的肿瘤药物。

　　本文的第一作者，TSRI的研究助理Rebecca Berlow说，在分子水平上，这项工作对病人来说，是有着实际效益的。

　　人类细胞，包括癌细胞，在缺少携带氧气的血液供给时（缺氧），能够激活一组使细胞进入“生存模式”的基因。这一模式的开启取决于一种叫HIF1α的蛋白，当HIF1α与一种名为CBP的二级蛋白的组成部分（称为TAZ1）结合时，细胞就会开启“生存模式”。

　　也有负责“关闭”的开关。当氧含量重新恢复正常，细胞需要关闭这种“缺氧反应”时，一种叫CITED2的蛋白就会跳出来，与TAZ1结合。

　　HIF1α和CITED2，被称作固有无序蛋白（intrinsically disordered proteins ，IDPs)。它们本身都不会折叠成稳定的形式，一直以一种非结构化的形式存在，随时准备着改变构象，将它们自己挤进TAZ1的正确结合位点。

　　对TAZ1来说，HIF1α和CITED2有着平等的亲和力，科学家们也没有想到，一个会比另外一个的结合效率高。所以，当Rebecca Berlow发现，在被迫参与竞争中，CITED2每次都会把HIF1α一把推开时，Berlow惊呆了，她的第一反应是，我怎么把实验搞砸了？

　　Berbow说，这完全违背了我们所知道的平衡。CITED2的举动似乎与热力学的原则（系统的无组织性）相矛盾。很明显，有干扰！然而，干扰因素是什么？当Berlow提出她的发现时，TSRI的研究员Peter Wright，Cecil H. Green，Ida M. Green和Jane Dyson都感到困惑。他们决定进一步调查。

　　CITED2具有隐形特异功能

　　进一步调查结果显示，Berlow的初步调查结果没错。并且，他们还揭示了一个新的蛋白质竞争现象。研究人员发现系统的组织性并不是随机发生的。相反CITED2是第一个例子，蛋白质可以利用自身的无序结构，而不是氨基酸或构型的亲和力，取得结合优先权。

　　文章表明，人类的CITED2通过形成一个瞬态α三元配合物，替代HIF1α与TAZ1结合，以及通过它的LPEL 超二级结构（一个介于二级结构和三级结构之间的状态）来与HIF1α争夺一个共同的结合位点。换言之，CITED2促进了TAZ1构象的变化，导致促进了HIF1α的解离。通过HIF1α释放的变构增强，CITED2激活一个高度敏感的负反馈通路，迅速和有效地减轻“缺氧反应”。这个敏感的调节开关，完全依赖于这些固有无序蛋白独特的灵活性和结合特性，很可能是细胞快速对环境做出反应的常用策略。

　　跟癌症叫板

　　这一发现可能会影响未来的药物开发，比如癌症。研究人员解释说，过去的候选药物总是试图阻止HIF1α去接近TAZ1，来防止癌症细胞进入“生存模式”，但是结果并不是很有效。这项新研究表明，通过模仿自然反应，用类CITED2药物使HIF1α离开，似乎更为可行。

　　Wright说，这会是一个非常非常有效的开关，你只需要少量的CITED2关闭“缺氧反应”，事实上，以CITED2的结合能耐，并没有多少HIF1α能把这条通路掰回去了。

　　接下来，研究人员计划研究CITED2掌控TAZ1结合位点的详细机制，他们也在寻找CITED2治疗其他疾病的治疗学潜能。