Nature里程碑研究：新型非编码反义RNA

　　在研究帕金森氏病的过程中，一个国际研究小组获得了一个可以提高工业蛋白质合成用于治疗用途的新发现。他们设法了解了非蛋白质编码RNA的一个新功能：借助这类称作“反义”的非编码RNA的活性可以提高编码基因的蛋白质合成活性。相关成果发表在10月14日的《自然》(Nature)杂志上。

　　为了合成蛋白质，DNA需要RNA分子充当遗传信息的短“短转录本”。所有这些RNA分子集合就称作“转录组”。在人类转录组中，有大约2.5万个编码RNA序列(例如参与合成过程的序列)，还存在更大数量的非编码RNA序列。这些RNAs中有一些被称作“反义”是因为它们与称作“正义”的编码 RNA序列互补(一条正义和一条反义RNA配对可被看作一根拉链)。

　　日本横滨RIKEN Omics科学中心曾发现许多蛋白质编码基因具有相应的反义RNAs。发表在Nature杂志上的这项由意大利国际高等研究院. (SISSA)研究小组负责的新研究现在发现一种特异类型的反义RNAs与蛋白质编码RNAs之间相互重叠，促进了翻译。这与当前观点认为反义RNAs普遍与蛋白质翻译负调控相关截然相反。

　　大多数的哺乳动物基因组转录生成非编码RNA。RIKEN FANTOM计划早些时候证明了基因组最大的产出是由非编码RNAs组成。细胞内超过70%的mRNAs与非编码反义RNAs相关，反义RNAs通常被认为负向抑制了转录或翻译。

　　在一个基于RIKEN FANTOM正义-反义cDNA克隆的特殊合作研究中，包括SISSA和RIKEN Omics科学中心组成一个团体发现了一类非编码反义RNAs所做的与当前已知的相反：增强了与它们配对的mRNAs的翻译。研究人员通过研究Uchl1 mRNA的反义发现了这一功能。Uchl1是一种小鼠基因，与脑功能和神经退行性疾病有关联。研究小组利用RIKEN的生物信息学及数据挖掘，也发现 Uchl1 RNA的反义并非是单一的情况，而是代表了一大类哺乳动物反义RNAs，它们的功能是促进翻译。这是第一次报道一种反义RNA提高了蛋白质生成，且在小鼠和人类细胞中均起作用，并被预计在其他生物体中也具有相似的功能。

　　这种促进翻译的机制是基于增进了mRNAs与核糖体的结合，这是由Uchl1 RNA反义中的一个重复序列即一个SINEB2元件所介导，SINEB2元件放置在这一非编码RNA的一个倒置方向上。这种特异性是由于与蛋白质编码 mRNA初始部分杂交的短反义RNA序列所赋予。

　　为什么是一个重要的发现?

　　过去对于“长链、非编码”RNAs所知甚少，这一新研究阐明了其中的一些分子。SISSA 教授Stefano Gustincich 说：“我们将焦点放在Uchl1基因上，它的突变与一些遗传形式的帕金森氏病相关。我们看到匹配这一基因的非编码反义RNA是由两个部分组成，与编码蛋白质的正义RNA相匹配的真正的反义片段和SineB2序列。反义片段起‘锁’的功能，这一基因的特异编码RNA钥匙可以插入，另一个片段则对蛋白质合成起促进作用。

　　如果你用其他基因的相似物改变反义片段，SineB2序列会维持它对新基因的促进功能。“这是重要的，因为它意味着可利用sineB2的功能来促进工业合成过程中的蛋白质生成供临床使用，“Gustincich解释说。

　　RIKEN OSC 团队负责人Piero Carninci 说：“我们非常高兴看到长链非编码RNAs不止一个功能。自从最初发现大部分基因组生成如此多的非编码RNAs，关于这些RNAs功能的功能一直存在普遍的怀疑。这是一个里程碑式的研究，发现了一类新的非编码RNAs，它们具有重要的调控功能，可以促进蛋白质翻译。此外，这一功能由重复元件所介导，到目前为止重复元件普遍被认为是基因组的‘垃圾’部分，表明大部分基因组是‘垃圾’的这一观点应该被重新审视。毕竟，在基因组的任何部分都有可能嵌入功能，只是我们尚不清楚而已。”

　　RIKEN和RIKEN创业公司TransSINE Technologies现致力于开发这类反义RNA特殊结构的商业应用。

　　可以对这些称作SINEUPs的RNAs进行工程操作以促进其他蛋白质翻译，通过改变重叠反义区域靶向所有工业或治疗兴趣的蛋白质。初期的靶蛋白将包括如抗体或其他可溶性因子等治疗蛋白，以及其他的基础研究通过表达蛋白了解基因功能。RIKEN相信这一工作将得到广泛地应用。