Nature重要发现：“转瞬即逝”的突变

　　细菌和真菌一类的微生物可通过让抗生素或抗真菌药物靶向的基因获得突变来逃避治疗。这些永久的突变一度被认为是抗药菌株进化的唯一途径。现在，一项新研究证实微生物还可利用短暂地沉默药物靶点即表突变（epimutation）来获得耐药利益。

　　尽管是在称作为卷枝毛霉菌（Mucor circinelloides）的真菌中发现这一新机制，其他的真菌、细菌、病毒以及生物体也有可能利用了它来抵抗各种药物治疗。这些研究结果发表在7月27日的《自然》（Nature）杂志上。

　　论文的资深作者、杜克大学医学院分子遗传和微生物学教授Joseph Heitman博士说：“这一机制使得生物体更加地灵活。就像传统的婚姻一样，经典孟德尔突变是一种永久性的具有约束力的决策。这些表突变则更类似于同居，是可以逆转的。如果条件发生改变，更容易恢复至原来的样子。”

　　这些表突变是如此的短暂，事实上研究人员几乎就没有理会过它们。Heitman博士和Maria Cardenas实验室的研究生Cecelia Wall，一直在寻找能够使人类真菌病原体卷枝毛霉菌抵抗抗真菌药物FK506（又叫做他克莫司）的突变。这一病原体可引起罕见但却致命性的真菌感染毛霉菌病——这是一种主要累及免疫系统虚弱个体的新兴传染病。

　　按照大多数典型的耐药实验，Wall首先将这一病原体放在包含有抗真菌药的培养皿中培养。她发现一些在治疗中存活下来的生物体看起来有点不同，比它们的亲代真菌要小且更集中。随后Wall分离出了这些真菌，并对FK506的靶点FKBP12基因进行了测序，寻找赋予这种耐药性的突变。

　　然而，在大约三分之一的分离菌株中她无法检测到任何的突变。更重要的是，她发现在她拿走药物后，许多的突变体持续“消失”，看起来不太像突变体，变得更像它们的亲代。

　　论文的主要作者、Heitman和Cardenas实验室博士后工作人员Silvia Calo说：“这是一个你有可能在实验室中发现了某物，却丢弃了它的例子。你在一个基因中寻找突变，当你在一些分离物中没有发现突变时，你决定不再对这些东西继续研究，转而将焦点放到其他东西上。我们则是想知道究竟发生了什么。”

　　研究人员一开始怀疑，RNA干扰(RNAi)是否可能是这种不稳定耐药的原因。RNAi是利用一些RNA来沉默特异基因的一种现象。尽管RNAi并不存在于所有生物体中，由于合作者Rosa Ruiz-Vazquez和Santiago Torres-Martinez开拓性的研究工作，研究人员知道RNAi活跃于卷枝毛霉菌中。

　　因此，Calo在耐药分离菌株中查看了一些小RNAs（RNAi的一种标记）的存在。在包含FKBP12突变的分离菌株中她没有发现小RNAs，但在缺乏突变的分离菌株中则找到了它们。重要的是，Calo发现这些小RNAs只沉默FKBP12基因，而不影响基因组中任何其他的位点。这些结果证实了卷枝毛霉菌可以两种方式：或通过永久的突变稳定地，或通过可逆的表突变短暂地形成耐药。

　　Calo说：“这种可塑性使得生物体能够在松开选择性压力之时逆转表观遗传突变。否则，当一个基因不需要被沉默时却去沉默它会造成一种能量浪费。”

　　研究人员认为这些表突变有可能在各种情况下被利用，使得生物体能够适应不利的环境，当环境改善时再转变回来。尽管他们只在两种卷枝毛霉菌物种中证实了表突变，许多对在曲霉菌和链孢菌一类的其他生物体中研究相似不稳定行为感兴趣的研究人员已经在与他们取得联系。

　　“就像发现其他的分子现象如内含子或microRNAs一样，一切都始于一个例子。我们认为或许很快就可以证实这一发现是普遍性的。”