Nature颠覆生物学教条：至关重要的新蛋白质家族

　　 哈佛医学院的科学家们发现了几乎所有的细菌利用来构建和维持细胞壁的一个新的蛋白质家族。

　　研究的领导者David Rudner和Thomas Bernhardt说，发现第二组细胞壁合成者可帮助为开发出急需的疗法以靶向细胞壁作为一种途径来杀死有害细菌铺平道路。

　　研究结果发布在8与15日的《自然》（Nature）杂志上。

　　论文的资深作者、哈佛医学院微生物学和免疫生物学教授Rudner说：“我们知道这些蛋白是极好的靶标，是因为我们可以从细胞的外部抑制这些酶。”

　　论文的合著作者、哈佛医学院微生物学与免疫生物学教授Bernhardt说：“现在我们更好地认识了这些蛋白的功能，以及一种潜在的药物有可能如何影响它们的活性。”

　　细胞壁对维持细菌结构完整性，决定它的形状，抵挡住来自毒素、药物和病毒的外部攻击，起着至关重要的作用。细胞壁是由通过短肽连接在一起的糖链所构成。

　　半个世纪以来，人们都认为青霉素结合蛋白是主要的，有可能是唯一的细胞壁合成者。

　　青霉素是在1928年被发现，于1942年首次用于治疗细菌感染，然而直到1957年科学家们才了解了青霉素阻断构建细菌细胞壁的这些蛋白的机制。上世纪七八十年代针对大肠杆菌的研究详细阐明了青霉素结合蛋白构建细胞壁的机制。

　　后来出现的一些线索表明，可能有其他的因子参与了细胞壁生物合成。在2003年，生成了一个被该领域中的许多人所忽视的重要研究发现：在缺乏青霉素结合蛋白的情况下，枯草杆菌（Bacillus subtilis）也能够生长并合成它的细胞壁。一些研究人员对这一“遗漏的聚合酶”，有时又称“兼职酶”非常感兴趣

　　论文的共同作者、哈佛医学院Bernhardt实验室前研究人员Tsuyoshi Uehara认为，一个对细胞形状、伸长、分裂和孢子形成负责的蛋白质家族：SEDS蛋白可能是这一遗漏酶的主要嫌疑犯。SEDS以一种方式沿着细菌细胞的周围移动，表明它们可能参与合成了细胞壁，它们如果失活会扰乱细胞壁合成。

　　为了验证SEDS蛋白可能参与了细胞壁合成这一假设，论文的第一作者、哈佛医学院Rudner实验室研究生Alexander Meeske，删除了参与聚合细胞壁的所有已知青霉素结合蛋白。而SEDS蛋白如原来那样以几乎相同的方式继续移动。观察结果使得SEDS蛋白看起来像遗漏的酶，且更像是主要作用因子而非仅仅是兼职者。随后的遗传学与生物化学实验证实，SEDS蛋白确实是一个全新的细胞壁合成者家族。

　　科学家们还发现，两个细胞壁合成者家族能够协同发挥作用：SEDS蛋白环绕细胞壁生成箍状（hoop-like）结构，青霉素结合蛋白分散地移动，形成了较小的结构，与箍状结构一起构建出了细胞壁。

　　研究人员说，早先的一些研究表明，当阻断青霉素结合蛋白时细菌会死亡，掩盖了SEDS蛋白的重要性。

　　在当前的论文中，科学家们发现相比青霉素结合蛋白，SEDS蛋白在细菌中更常见，这为我们带来了希望：一种潜在的靶向SEDS蛋白的抗生素能够有效地对抗广谱的细菌。

　　Bernhardt 说：“长期以来，在这一领域中人们认为一组酶在一组复合物中发挥作用构建了一堵墙。现在我们获得了两组酶，它们似乎在不同的系统中起作用。不知何故，它们必须协调构建这一网状结构来维持完整性，并随着细胞生长与分裂而扩大。”

　　这两个蛋白质家族是如何共同发挥作用的，是新研究工作提出的许多问题之一。

　　细菌细胞壁环绕着细胞膜，维持了细胞的完整性和形状。一旦细胞壁遭到破坏，细菌就会死亡，使得我们能够从感染中康复过来。2008年，美国科学家利用高科技显微镜技术，首次观察到了细菌细胞壁的三维结构。这使得科学家能够在纳米尺寸观察这些生物学结构。相关论文发表在PNAS上（PNAS：首次观察到细菌细胞壁三维结构 ）。

　　英国细菌学家弗莱明首先发现了世界上第一种抗生素——青霉素，然而在近一个世纪后这一特效药的作用方式仍然神秘难解。人们知道，这一最古老且最广泛使用的抗生素攻击了负责构建细菌细胞壁的一些酶。2014年，哈佛医学院微生物学和免疫生物学副教授Thomas Bernhardt和同事们为这一故事添加了新章节。发表在Cell杂志上的研究发现，揭示了青霉素给予细菌毁灭性打击的机制——这有可能促成一些新的方法来阻止耐药（Cell解开青霉素世纪之谜 ）。

　　2016年3月，St. Jude儿童研究医院的科学家们发现，细菌细胞壁碎片可穿过胎盘进入胎儿正在发育的神经元中，从而改变胎儿大脑的解剖学以及出生后的认知功能。这项研究发表在《Cell Host & Microbe》杂志（母亲细菌感染影响胎儿大脑 ）。