Nature首次揭示：年龄如何影响癌症？

　　当随着时间的推移我们的细胞累积损伤并发生慢性炎症时，癌症的风险会随人的年龄而增长。现在由Wistar研究小组领导的一个国际研究小组证实，黑色素瘤中老化的肿瘤细胞与年轻肿瘤细胞表现不同。他们的研究结果发布在4月4日的《自然》（Nature）杂志上。

　　微环境的改变使得这些老化肿瘤细胞更具转移性，对靶向治疗具有更强的抵抗力。根据这些研究结果，科学家们演示了如何让抗氧化剂作为老年黑色素瘤患者一种更好的治疗策略。

　　论文的主要作者、Wistar研究所肿瘤微环境和转移项目副教授Ashani Weeraratna博士说：“看到微环境可以对转移造成如此深远的影响，并在人们接受特异靶向基因突变的治疗时影响他们的治疗反应，这很有趣。这告诉了我们没有肿瘤是一座孤岛，即便是针对这些驱动突变的靶向疗法也受到肿瘤细胞与微环境沟通方式的影响。”

　　黑色素瘤是一种最致命的皮肤癌形式，晚期黑色素瘤患者只有20%的机会在确诊后存活5年。在过去的几年里，多个黑色素瘤靶向疗法获得批准，但接受这些药物的患者都最终复发，变得对这些治疗方案耐药。

　　尽管多个因素可以导致年龄相关的癌症发病率增长，Weeraratna实验室第一次精确描绘出了发生于肿瘤细胞微环境中的年龄相关改变。存在于皮肤中的真皮成纤维细胞帮助了皮肤从损伤中恢复过来，可以促成黑色素瘤细胞生长和侵袭。研究人员利用来自年龄在25-35岁之间健康捐献者和年龄在55-65岁之间捐献者的真皮成纤维细胞，了解了造成衰老细胞群体中黑色素瘤进展差异的因素。

　　Weeraratna和同事们确定了在老化细胞中存在一种分泌因子sFRP2。sFRP2调控了另一种通常阻止黑色素瘤细胞侵袭的蛋白β-catenin。此外，研究已经证实β-catenin丧失在几种细胞类型中促进了氧化应激。研究人员证实在老化微环境中，氧自由基的清道夫减少，导致了更高的活性氧簇(ROS)活性。同时，年龄诱导的β-catenin丧失使得黑色素瘤处理ROS的能力减弱，导致了遗传上不稳定的肿瘤。

　　研究发现，老年黑色素瘤患者经历治疗耐药伴随ROS活性增高及β-catenin水平降低，所有这一切均促成了对BRAF抑制剂的耐药性增高，在近一半的黑色素瘤病例中都存在BRAF突变。Wistar研究所的科学家们还阐明了抗氧化剂如何作为一种更有效的策略来治疗老年黑色素瘤患者。一种叫做N-乙酰半胱氨酸(NAC)的抗氧化剂可以杀死老化真皮成纤维细胞中的黑色素瘤细胞。

　　论文的第一作者、Weeraratna实验室的研究生Amanpreet Kaur说：“我们的研究结果强调了以一种适合年龄的方式来治疗黑色素瘤是多么的重要。与证实抗氧化剂在BRAF突变癌症中治疗效力的其他研究一起，我们拥有了更多的证据证实，老年群体如何可以从新治疗策略中获益。”

　　Wistar研究所的业务拓展团队正在积极寻求与生物技术和制药合作伙伴之间有意义的合作，以全面调查肿瘤微环境对靶向疗法的反应。