Nature|为什么男性脑袋大？雄性激素促进大脑神经元生长

男性和女性大脑区别的研究一直以来都极具争议，也不深不透。二者在形态上最为明显的区别就是大小，也就是男性的大脑通常比女性大一些【1,2】。而且，二者在脑部疾病的易感性方面也有所区别【3,4】，例如自闭症【5】和神经分裂症【6】，这也证明了男性和女性在大脑结构和功能上有所差异。事实上，多种模式生物的研究都显示了不同性别，其形态学和行为学指标均有所不同【7-9】。但是，关于人类男性和女性的大脑大小差异，以及形成这一区别的具体机制仍旧不得而知。

2022年1月19日，来自英国剑桥大学的Madeline A. Lancaster研究组在Nature上发表题为Androgens increase excitatory neurogenic potential in human brain organoids的文章，发现雄性激素可以促进大脑皮质祖细胞增殖，这也许是可以解释男性和女性大脑的差异的具体机制之一。

性别差异主要体现在两个方面，一是遗传物质，二是性激素。对于小鼠来说，性激素如何影响大脑发育的研究较为充分，也就是睾丸素的代谢产物雌二醇行使性激素的功能，并影响大脑发育【10,11】。而灵长类的研究结果却与此不同。为了研究人类性别对大脑的影响，类器官可以表征器官和神经发育情况，作者通过这一研究方法发现，来自于雌性和雄性细胞系的类器官对性激素的响应基本一致，也就是说，遗传物质对大脑发育的影响不大。接下来，作者研究大脑类器官对雄性激素的响应情况。雄性激素包括睾丸素和二氢睾丸酮（dihydrotestosterone，简称DHT），以及其代谢产物雌二醇。作者发现，雄性激素可以促进神经元祖细胞的增殖，且这些细胞多会发育为大脑皮层兴奋性神经元。

接下来，作者研究雄性激素在大脑基因表达方面的影响。作者通过RNA测序的方法，发现雄性激素可以上调神经发育相关基因，包括HDAC2、HDAC3、YBX1、EML1等。SRD5A1可以诱导睾丸素形成DHT，这一基因同样上调。作者进一步通过GO数据库聚类分析发现上调基因簇通常于大脑大小、大脑发育紊乱等相关。单细胞RNA测序也得到类似结果。有报道指出，mTOR信号通路与大脑发育相关。作者发现mTOR抑制剂可以明显降低祖细胞水平。上述结果说明，HDACs和mTOR信号参与雄性激素所诱导的组细胞增殖。

最后，作者研究雄激素是否可以影响大脑神经元数目。作者发现，虽然雄性激素可以促进神经元祖细胞增殖，但对神经元数目影响不大。作者推测，持续供给雄性激素可以使得神经元祖细胞处于增殖状态。为了证实这一推测，作者在大脑类器官培养基中持续加入DHT18天，再过17天后，作者发现，神经元数目显著增加。另外，作者发现，相比对照组，雄性激素处理后兴奋性神经元数目高出9.4%，而男性大脑兴奋性神经元高出女性9.8%，这说明雄性激素可以促进神经元祖细胞处于增殖状态，并随后促使兴奋性神经元数目增加。

综上所述，作者以类器官为研究对象，发现遗传信息本身对人类大脑发育的影响不大，但是，雄性激素可以促进皮层祖细胞增殖，并维持这一增殖状态。转录组学分析确定雄性激素是通过HDACs和mTOR信号通路起作用。最后，作者确定雄性激素特异性促进兴奋性神经元祖细胞对水平。这些结果说明雄性激素可以调控兴奋性神经元的数目，这很可能是男性大脑比女性大脑大的生物学基础。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-021-04330-4

1. Ritchie, S. J. et al. Sex differences in the adult human brain: evidence from 5216 UK Biobank participants. Cereb. Cortex 28, 2959–2975 (2018).

2. Ruigrok, A. N. V. et al. A meta-analysis of sex differences in human brain structure. Neurosci. Biobehav. Rev. 39, 34–50 (2014).

3. Green, T., Flash, S. & Reiss, A. L. Sex differences in psychiatric disorders: what we can learn from sex chromosome aneuploidies. Neuropsychopharmacol. 44, 9–21 (2018).

4. McCarthy, M. M. Multifaceted origins of sex differences in the brain. Phil. Trans. R. Soc. B 371, 20150106 (2016).

5. Loomes, R., Hull, L. & Mandy, W. P. L. What is the male-to-female ratio in autism spectrum disorder? A systematic review and meta-analysis. J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry 56, 466–474 (2017).

6. Abel, K. M., Drake, R. & Goldstein, J. M. Sex differences in schizophrenia. Int. Rev. Psychiatry 22, 417–428 (2010).

7. Hines, M. Neuroscience and sex/gender: looking back and looking forward. J. Neurosci. 40, 37–43 (2020).

8. McCarthy, M. M. & Arnold, A. P. Reframing sexual differentiation of the brain. Nat. Neurosci. 14, 677–683 (2011).

9. Woodson, J. C. & Gorski, R. A. in Sexual Differentiation of the Brain (ed. Matsumoto, A.) Ch. 13 (CRC Press, 1999).

10. Arnold, A. P. The organizational–activational hypothesis as the foundation for a unified theory of sexual differentiation of all mammalian tissues. Horm. Behav. 55, 570–578 (2009).

11. McCarthy, M. M. Estradiol and the developing brain. Physiol. Rev. 88, 91–134 (2008).