Nature：发现p38γ是肝癌的一个新的治疗靶标

　　当前，肝癌几乎没有可用的治疗选择。一种参与细胞应激反应的酶可能成为治疗肝癌的新型药物靶点。在一项新的研究中，西班国立心血管病研究中心（CNIC）的Guadalupe Sabio及其团队发现作为p38激酶的四种类型之一的p38γ蛋白对肝细胞的细胞分裂起始至关重要。这表明“p38γ可能是肝癌的一种有用的治疗靶点”，Sabio说，“我们如今正在开发这种蛋白的抑制剂来测试这种癌症。”相关研究结果于2019年4月10日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“p38γ is essential for cell cycle progression and liver tumorigenesis”。

图片来自CNIC。

　　2017年西班牙国家癌症发病率数据显示，每年大约有5862人检测到肝癌（4252名男性和1610名女性），这使得它成为男性中第七大最常见的癌症，女性中第十七大最常见的癌症。与欧盟的统计数据相一致的是，西班牙的男性肝癌发病率为12/100000，西班牙的女性肝癌发病率为3.5/100000。

　　Sabio对p38蛋白家族有着长期的兴趣，这些蛋白在遭受应激的细胞中被激活。如今，在这项新的研究中，她的研究团队证实p38γ在肝脏的细胞分裂起始中发挥着重要的作用。

　　“p38激酶家族的四个成员是如此相似以至于它们起初似乎具有重叠或冗余的功能”，Sabio说，“但是，由于与西班牙赫罗纳大学的Silvia Osuna和西班牙国家肿瘤研究中心（CNIO）的研究人员的合作，对它们的三维结构的详细分析显示，这四个成员中的p38γ也与另一个称为CDK的蛋白家族有着密切的相似之处。众所周知，这些蛋白是细胞分裂和细胞周期的的调节因子，并且在癌症产生中发挥着重要的作用。”

　　在研究与CDK的这种相似性的实验室研究中，这些研究人员发现CDK2抑制剂也降低了p38γ的活性。他们还发现p38γ和CDK2均作用于一种在调节细胞周期中起着重要作用的肿瘤抑制蛋白。

　　为了测试p38γ是否参与细胞分裂，论文第一作者AntoniaTomás-Loba在缺乏这种酶的小鼠中研究了化学诱导肝癌的结果。研究结果真地是很有希望的：“在缺乏p38γ或用阻断它的活性的抑制剂进行治疗的小鼠中，肝细胞癌的产生减慢了”，Tomás-Loba说。

　　Sabio说，这些结果“可能适用于人类肝癌患者”。确实，与西班牙萨拉曼卡大学的研究人员一起开展的研究表明p38γ的含量随着肝纤维化的产生而增加。肝纤维化先于肝癌出现，在肝癌患者中更多地产生。这些结果表明在未来，人们有可能利用特异性靶向p38γ的药物治疗这类癌症。靶向p38γ的优点在于这种酶似乎控制着应对应激的细胞周期起始，因此抑制这一过程将不会影响不断增殖的组织，比如肠内膜或毛囊。