Nature：巨噬细胞最新“战绩”！PI3Kγ或成免疫疗法关键

　　在这项最新的研究中，来自加州大学圣地亚哥分校、Moores癌症中心等机构的科学家们找到了一种能够使癌症免疫疗法疗效最大化的方法。研究人员找到了控制免疫抑制的一个关键分子开关，有望进一步改善现有的、对抗多种疾病（癌症、老年痴呆症、克罗恩病等）的免疫疗法。

　　目标：关键成员巨噬细胞

　　当我们遭遇病原体、损伤或者疾病时，免疫系统的初始反应是形成巨噬细胞。这种白细胞能够表达细胞因子（促炎蛋白，pro-inflammatory protein），反过来激活另一种免疫细胞——T细胞，应付这些健康威胁。随后，巨噬细胞会转换 “阀门”，表达其它的细胞因子，抑制T细胞的活化，促进组织修复。

　　然而，在慢性炎症性疾病（如阿尔茨海默氏症和克罗恩病）中，巨噬细胞会继续表达促炎细胞因子和其它物质，杀死或改变正常细胞。在癌症中，大量的巨噬细胞成为癌细胞的“盟友”，表达抗炎细胞因子，诱导免疫抑制，有效阻止康复过程。

　　成果：发现关键分子PI3Kγ

　　在这项研究中，通讯作者Judith A. Varner教授和同事们找到了参与这些过程的一个关键“玩家”——巨噬细胞中的PI-3激酶γ（PI-3 kinase gamma，PI3Kγ）。小鼠研究中，他们发现，巨噬细胞的PI3Kγ信号通过抑制抗肿瘤T细胞的激活促进免疫抑制。阻断PI3Kγ激活了免疫响应，显著抑制了移植瘤的生长。

　　同时，阻断PI3Kγ还提高了某些肿瘤对已有抗癌药物的敏感性，协同增强了现有癌症免疫疗法的根除肿瘤的能力。此外，研究人员还鉴定出了小鼠和癌症患者中免疫抑制和响应的一种分子标签（molecular signature）。这一发现有望被用于追踪免疫疗法的疗效。

　　基础：相关研究成果积累

　　事实上，Varner教授和同事们今年5月发表在Cancer Discovery上的一项成果为Nature上的这项研究奠定了基础。在当时的研究中，科学家们报告称，在动物模型中，阻断肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages）中的PI3Ky能够刺激免疫反应，抑制肿瘤细胞的侵袭、转移和胰腺导管腺癌（PDAC）导致的纤维化瘢痕（fibrotic scarring）。

　　PDAC是人类最常见的胰腺恶性肿瘤，极具侵袭性，很难治疗。Nature论文的第一作者Megan M. Kaneda博士说：“PDAC是实体瘤中5年生存率最差的肿瘤之一，迫切的需要新的治疗方法。”

　　此外，去年12月发表在Cancer Discovery上的另一项研究中，Varner教授和同事们通过动物研究，揭示了扰乱B细胞与肿瘤相关巨噬细胞的交互作用如何抑制PDAC的生长，改善标准治疗化疗的响应力。具体来说，科学家们发现，抑制Bruton酪氨酸激酶能够修复T细胞依赖性抗肿瘤免疫响应。该酶在B细胞和巨噬细胞的功能中发挥了关键作用。

　　前景：升级癌症免疫疗法

　　参与该研究的Ezra Cohen博士表示，近期发展的一些癌症免疫疗法对刺激机体的适应性免疫反应发挥了令人鼓舞的效果。但这些疗法只能用于部分患者，这可能是因为它们没有改变由肿瘤相关巨噬细胞创建的免疫抑制微环境。

　　Varner教授说：“免疫疗法，如T细胞检查点抑制剂在早期的治疗和试验中展现出了巨大的希望，但是它们并不是普遍有效的。我们鉴定出的新方法能够提高现有免疫疗法的有效性，同时也加强了对癌症免疫抑制关键机制的理解，将帮助发展更高效的免疫疗法。”