Nature：我们为什么需要癌症免疫的“鸡尾酒”疗法？

　　在人类对抗癌症的世纪大战中，最显著的成就莫过于大幅提高了儿童白血病的存活率。从20世纪60年代到21世纪初，科学家将急性淋巴细胞白血病(ALL)儿童患者的存活率从10％提升到90％。

　　不过，很多人可能没有注意到，取得这一成就并不完全源于创新药物或科技发展，更多的是将已有的不同药物进行排列组合——也就是联合疗法(Combination Therapies)。

　　“这不是盲目地堆砌药物，”纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center) 的肿瘤科医生Jedd Wolchok说，“而是在理解药物机理的同时，找出在什么时候需要什么样的药物。”

　　这一案例对当前的癌症研究有着特殊的意义。如今，一类创新免疫药物的推出让人们对开发新的癌症联合疗法燃起希望。这类药物就是免疫检查点抑制剂，它们能够加强免疫系统对癌细胞的攻击，且在单独使用时就能取得显著的效果。目前，很多临床试验者正试图将这类药物与其他的癌症疗法（如放疗、化疗、溶瘤病毒、细胞疗法等）组合在一起，期望找到更有效的联合疗法。

　　癌细胞利用抑制性检查点蛋白(Inhibitory Checkpoint Protein)来躲避免疫系统中T细胞的攻击。在健康细胞中，这些蛋白可防止被自身免疫系统“误伤”，但这同时也会限制免疫系统发现和攻击肿瘤的能力。而免疫检查点抑制剂能破除这一限制，让聚集在肿瘤周围的T细胞杀伤癌细胞。

　　第一例检查点抑制剂于2011年被FDA批准，名为Ipilimumab，它能够抑制CTLA-4这一检验点蛋白。在针对晚期黑色素瘤的临床试验中，虽然Ipilimumab只对20％左右的患者有疗效，但是一些患者在接受治疗十年后仍然健在。而其他抗癌药虽然能在短期内对更多的病人产生效果，疗效却不如免疫疗法那么持久。在这之后，PD-1这一检查点蛋白的抑制剂药物Nivolumab也被FDA批准。同时，越来越多的公司和科研机构也加入到开发检查点抑制剂药物的大潮中来。

　　如今，虽然检查点抑制剂类药物数量在飞速增加，但是这些药物都遇到同样的一个障碍——就是只有少数患者的病情能够得到持久的缓解。而对于某些肿瘤，例如前列腺癌和胰腺癌，这些药物的疗效甚微。

　　进一步的研究发现，这些疗效不明显的病人在治疗开始时，其体内肿瘤周围并没有很多T细胞聚集。因此，研究人员推测，如果能够先提高T细胞对肿瘤的反应，并让它们聚集到肿瘤周围，那么检查点抑制剂的疗效可能就会大大增加。

　　这一想法引起了很大的反响，大家立刻开始尝试哪些疗法可以对免疫疗法产生额外的促进作用——放疗和某些化疗能够杀死足够多的癌细胞并释放出大量肿瘤抗原蛋白，后者可激活免疫系统，从而产生更多的T细胞；肿瘤疫苗中也含有肿瘤抗原蛋白，可能也有类似的效果。“从某种程度上说，几乎任何疗法都可以有效地与免疫疗法进行组合。”加州大学洛杉矶分校医学中心的Edward Garon博士说。

　　最初进行的一例联合疗法试验是将Ipilimumab和Nivolumanb这两种检查点抑制剂组合在一起。试验结果发现，这种联合疗法对58％的晚期黑色素瘤患者有效，而Ipilimumab单独使用只对19％的病人有效。虽然，这两种检查点抑制剂靶点（CTLA-4和PD-1）都会抑制T细胞的激活，但是它们分别作用于T细胞激活过程中的不同阶段。可以想见，同时阻断CTLA-4和PD-1的功能可以更有效的激活T细胞，故而对肿瘤杀伤力更大。

　　靶向药物与检查点抑制剂的组合是另一个研究热点。靶向药物的目标是带有特定突变的蛋白，这些药物对于那些体内含有特定突变的患者通常疗效显著，但是随着癌细胞继续变异，肿瘤会对靶向药物产生抗性。研究人员希望，靶向药物与检查点抑制剂的组合能够综合两种疗法的优点：对更多病人有效，同时保持长久的疗效。

　　联合疗法的试验需要仔细的筹划，以找到恰当的组合和用药的时机。同时，联合疗法的副作用也是研究人员需要注意的问题。尽管有这些顾虑，Edward Garon博士仍然为成为免疫疗法大潮中的一员而感到兴奋。去年秋天，他参加了一场为癌症患者举办的晚宴。这些患者都是他主持的第一例免疫疗法临床试验中收效显著的幸运儿。当Garon博士环顾四座时，这些三年前已经处于肺癌晚期、虚弱到无法工作的患者们如今的康复进度让他感到振奋。现在，他们有的重新开始了事业，有的则重拾起了以前的爱好。

　　“以前我们从来都没有可能举办这样的晚宴，”Garon博士说：“我多么希望以后能够有更多这样的机会。”