Nature：抗体药物偶联剂助力毒蘑菇”靶向治疗癌症

　　科学家们一直认为来源于死帽蕈(death cap mushroom)这种有毒蘑菇的α-鹅膏蕈碱(α-amanitin)是一种可能的癌症治疗方法。然而由于它有引起肝毒性的倾向，其作为有效疗法的潜力受到限制。

　　来自德克萨斯大学MD安德森癌症的研究人员找到了一种基于α-amanitin的抗体药物偶联剂(antibody drug conjugates，ADCs)来作为解决方案。他们在小鼠研究中证实以POLR2A基因作为靶向目标的ADCs可以高效地治疗大肠癌。这种药物可以让肿瘤完全消退，且毒性大大减小。ADCs提高了对癌细胞的靶向作用，且对健康细胞的影响很小。

　　卢雄斌(Xiongbin Lu)教授发现，当常见抑癌基因TP53被删除导致癌症生长时，附近的另一个基因POLR2A也会被删除。正常细胞有两个拷贝的POLR2A和TP53基因。研究靶向的是只有一个POLR2A和TP53基因拷贝的癌症，这代表了53%的大肠癌，62%的乳腺癌和75%的卵巢癌。

　　卢雄斌说：“POLR2A是细胞存活必需的一个基因，包括癌细胞。由于只有一个拷贝，癌细胞对抑制这一基因更加敏感。”

　　卢雄斌的研究发布在4月22日的《自然》(Nature)杂志上。

　　发现POLR2A与TP53同时被删除意味着，一些疗法可以更精确地靶向使得癌细胞旺盛生长的遗传过程。认识到一个拷贝的POLR2A可以使得癌症生长，为研究人员提供了一个新的打击靶点。结果证实一种基于蘑菇毒素的ADC可以抑制它。由于有人认为α-amanitin可以特异性地抑制POLR2A，卢雄斌研究小组测试了这一药物。

　　卢雄斌说：“研究人员付出了巨大的努力在癌症研究中恢复TP53的活性。然而由于TP53信号的复杂性，还没有任何一种基于TP53的疗法被成功转化为临床癌症治疗。α-amanitin可以抑制POLR2A编码的一种酶。我们发现用低剂量的α-amanitin来抑制POLR2A可以阻止癌细胞生长并降低毒性。”

　　“我们预计，抑制POLR2A将会成为具有这种常见遗传改变的人类癌症的一种新型的治疗方法，”卢雄斌说。

　　补充知识：

　　死帽蕈，又称毒鹅膏，对人类有巨大毒性。只需30克就可致死，而且很难及时诊断出来。这种真菌正迅速蔓延至全球，而且它无论是外观还是气味都跟很多可食用的蘑菇很像。在食用死帽蕈后的6到24个小时内，你都不会感到任何不适。等过了那段时间，你就会开始恶心、呕吐并出现其他肠胃方面的问题。这段延迟使得医生很难将这些症状与食用蘑菇联系起来。大多数时候，医生都会以为病人只是肠胃不适，然后只进行输液治疗，最后证明这也只是徒劳。食用死帽蕈后，一种叫α-鹅膏蕈碱的物质会来到肝脏和肾脏，最后导致器官衰竭。