Nature：揭示神秘的抗抑郁症药靶

　　百忧解（Prozac又称氟西汀，fluoxetine）及其类似药，在美国是抗抑郁症最常用的处方药。但科学家还不知道它们是如何工作的。现在困惑的一部分：几个广泛使用的抗抑郁症药物靶点的蛋白结构，已经解决了。

　　4月6日在线发表在Nature杂志上的这篇发现，可以使人们开发更好、更有针对性的抑郁症药物。这可能有点来得晚了，很多制药公司已经放弃的抑郁症治疗的药物搜寻。

　　百忧解和它的类似药被称为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），在1972年首次被发现。它们能解决抑郁症的一个特性：低水平的5 -羟色胺分子水平。5 -羟色胺是神经元用于对另一个神经元的信号作用。通过阻止一个叫做5 -羟色胺转运体(SERT)的蛋白吸收羟色胺回到神经元释放它，这个药物可以促进细胞连接间5 -羟色胺的水平。

　　尽管从上世纪90年代早期研究人员就已经寻求将SERT蛋白结晶和可视化，但是这样机制的细节还长期未被知晓。Oregon健康与科学大学的晶体成像学家Eric Gouaux表示这非常艰难，一旦结晶很快就崩解。

　　Gouaux和他的同事最终通过在SERT基因产生微小的突变以产生稳定的蛋白。第一次他们看到了SSRI类似药Paxil (paroxetine)和Lexapro (escitalopram) 结合的口袋状位点结构，他们还鉴定了第二个口袋结构，称为变构位点。当escitalopram和两个位点结合的时候，转运蛋白和药物结合得更紧密，这提高了药物的效果。

　　反思抑郁症研究

　　在过去的十年里，大多数重要的制药公司已经停止研究和开发新的精神药物——这是一个已经证明是复杂的、昂贵的和无果的任务。过去的几十年中，绝大多数治疗抑郁症的药物都是模仿药，具有类似的结构和功能，很多百忧解的SSRIs类似药只是其中的一个例子。然而治疗行为障碍的药物仍然是必须的。这可能会创造出一个重生的领域。

　　在此同时，思考什么会导致精神疾病已经改变。研究人员不再相信抑郁症仅仅是脑中5-羟色胺或其他信号分子的低水平而引起的。这还涉及大脑中不同回路间的通信问题。精神科医生介绍说某些类型的抑郁症涉及大脑某些部分的异常的血清素水平。这可能有助于解释选择性五羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）不能在所有人上起作用。

　　前进的道路

　　然而最新的发现仍然让人兴奋。Gouaux说他和他的团队都在关注SERT中自然产生的突变，这可能诱发某些人或多或少的抑郁。如果如果突变导致不同SERT蛋白结构，对一个人的DNA的分析可以预测SSRIs是否会奏效。

　　研究人员还将致力于将其他神经递质多巴胺和去甲肾上腺素的转运蛋白结晶化。它们的DNA序列是SERT类似的，几乎像一组人类三胞胎。但也有细微的差别，如何结合的蛋白质分子。了解这些差异可能会阐明更广泛的作用，各种神经递质都参与精神疾病和药物成瘾过程。

　　于此同时，研究人员和病人都在等待其它的发现，比如可能会导致抑郁症的确切原因。真正能推进疗法的是完全新的疾病机制。