Nature：癌细胞不死之谜

　　癌症最可怕的特点之一就是在治疗后能够复发。对于许多类型的癌症，包括称之为黑色素瘤的皮肤癌，个体化药物能够在实验室中根除癌细胞，然而在患者体内却只生成局部的暂时的反应。长期以来癌症研究领域急待解析的一个问题就是：癌症是如何逃避药物治疗的?

　　来自博德研究所、达纳法伯癌症研究所和麻省总医院的研究人员组成的一个研究小组在新研究中提供了关于这一问题的一些答案：其不在于癌细胞自身。为了寻找答案，科学家们对肿瘤细胞之外的细胞进行了观察，研究了癌细胞与健康细胞之间的相互作用。研究小组发现存在于肿瘤内的正常细胞，作为肿瘤微环境的一部分，有可能提供了因子帮助癌细胞即便在抗癌药物治疗时也能生长和存活。这些研究发现在线发布在《自然》(Nature)杂志上。

　　“从历史上看，研究人员总是竭尽全力从样本中摘取肿瘤细胞，而丢弃其余的组织。然而我们发现这些构成微环境的非肿瘤细胞有可能是耐药性的重要根源，”文章的资深作者、博德癌症计划主任和达纳法伯癌症研究所人类癌症遗传学研究员Todd Golub说。Golub也是哈佛医学院的教授和霍华德休斯医学研究所的研究员。

　　为了探讨肿瘤微环境可能促使抗药性的机制，研究人员设计实验使癌细胞与正常细胞一起在同一个培养孔中生长。随后用抗癌药物处理这些共同培养的细胞。当单独培养时，癌细胞会在存在多种靶向性药物情况下死亡，而与正常细胞一起培养的癌细胞对测试的23种药物一半以上产生了抗药性。

　　这些观察结果反映了临床医生常常在黑色素瘤等癌症患者中看到的。就黑色素瘤而言，靶向治疗一直被开发针对一个特异的常见的BRAF基因突变。尽管一些患者的肿瘤对BRAF抑制剂表现出极大的反应似乎消失了，而另一些患者的肿瘤反应仅是大小略有缩小。不能在最初始缩小肿瘤表明这些肿瘤具有某种程度的天生耐受，能够从治疗伊始就逃避药物。

　　博德研究所资深准成员、达纳法伯癌症研究所和哈佛医学院副教授Levi A. Garraway 说：“即便近期靶向治疗取得了一些进展，引起了黑色素瘤领域极大的兴奋，事实仍然是几乎所有的BAF抑制剂治疗的转移性黑色素瘤最终均形成了耐药。某些情况下出现在治疗开始时。肿瘤有可能借助了许多不同类型的机制来设法逃避治疗效应……没有任何单一的实验性方法可以捕获所有这些潜在的机制。因此，就发现的全部临床相关耐药机制而言采用互补方法能够提供相当的协同作用。

　　科学家们发现随着时间推移癌细胞形成的耐药机制――特异基因的遗传改变赋予了癌症随时间战胜药物效应的能力，但是这些获得性的抗性机制并不能解释许多肿瘤中看到的先天耐受。

　　“我们可以黑色素瘤患者处取出癌细胞，将它们放在一个盘子上。大多数时候它们会对靶向性药物极度敏感，但是我们在癌症患者体内看到的情况却并非如此。为什么我们只能在大多数患者中得到局部的反应?我们开始着手解析这一问题，接下来合理的步骤就是超越癌细胞思考。”

　　在对超过40种癌细胞系进行完成系统性、高通量筛查后，研究人员选择了将焦点放在黑色素瘤上，看看是否正常细胞分泌的因子帮助癌细胞耐受了治疗。他们检测了超过500种分泌因子，发现与BRAF抑制剂耐药性最为相关的因子是肝细胞生长因子(HGF)。HGF可与MET受体发生互作，过去的研究表明 HGF异常激活与肿瘤生长相关，但从未证实过与黑色素瘤的耐药性相关。

　　除了在实验室中研究细胞，研究小组还试图在来自癌症患者的样品中重复他们的研究结果。麻省总医院发育治疗学主任级哈佛医学院副教授Keith Flaherty与他的实验室为本研究提供了34名患者的样本。研究小组测量了这些样本中HGF的水平，看到了HGF水平与患者肿瘤缩小量之间的联系。例如，相比低水平HGF的患者，高水平HGF的患者肿瘤缩小较少。

　　Flaherty 说：“试图在患者样本中探究微环境中的哪些因子不仅存在还在耐药性中发挥了重要的功能，很大程度上这是不可能的。在实验室中剔除候选因子，然后在人类中以一种靶向方式探究关联性是唯一易处理的方法。通过采用这种高通量筛选，假设生成性(hypothesis-generating)方法，我们随后通过观察患者样本进行了追踪。在像黑色素瘤这样的情况下，你已经拥有靶向性的治疗，它给予了你良好的基础缩小到有可能在耐药性中发挥作用的特异因子上。”

　　目前，有几种HGF/MET抑制剂正处于临床开发或获得FDA批准用于治疗其他适应证，使得在未来的临床试验中将这些抑制剂与BRAF抑制剂组合变得可行。此外，研究人员能够按照同样的方法来筛查当前开发中的其他药物，发现甚至在治疗开始前的的耐受机制和应对途径。

　　Golub 说：“抗药性不再让我们感到惊讶。我们正在在药物开发过程更早期思考如何应对，如何系统地剖析抗性，以致新药进入临床时，我们很好地了解了将可能存在的耐药机制，并获得策略对抗它们。”