Nature：癌细胞转移涉及WNT通路

　　循环肿瘤细胞CTC是从实体瘤脱落进入血液循环进行转移的细胞，日前一项循环肿瘤细胞的基因表达研究，发现了转移性胰腺癌的潜在治疗靶点，文章发表在 Nature杂志上。麻省总医院MGH癌症中心的研究人员通过RNA测序，在人胰腺癌的小鼠模型中发现著名的癌基因WNT2在循环肿瘤细胞中表达量升高。研究团队通过此前研发的芯片设备成功捕获了在血液中含量很低的循环肿瘤细胞。

　　“我们通过特殊设备捕获了小鼠和人类胰腺癌细胞，分析了在这些细胞中过表达的基因，发现了能使这些细胞在血液循环中生存的信号通路，”文章资深作者，MGH癌症中心的Daniel Haber博士说。“同时我们也发现靶标这些通路中的关键步骤能减少癌细胞的转移能力，而这对于控制胰腺癌非常重要。只有成功分离小鼠模型和胰腺癌患者体内少量的循环肿瘤细胞，我们这项研究才可能成功。”

　　由于胰腺癌在扩散前很难被诊断出来，被称为最致命的癌症之一。研究人员通过第二代CTC芯片，首次捕获了人胰腺癌小鼠模型的循环肿瘤细胞，并分别对胰腺循环肿瘤细胞、原发肿瘤细胞和正常胰腺组织进行了RNA表达水平分析。研究发现包括WNT2在内的一些基因在循环肿瘤细胞中的表达量显著增加。WNT2是在癌症中常常过表达的发育基因，研究人员发现WNT2基因在胰腺癌中的表达量高于正常组织，尤其在循环肿瘤细胞和转移性细胞中表达量特别高。

　　研究人员进一步对几种不同动物的细胞进行了分析，证实WNT2在胰腺癌循环肿瘤细胞和转移瘤中高表达，但在原发肿瘤中这种表达WNT2的细胞却很罕见。 WNT2的表达分析结果显示，表达该基因的癌细胞转移能力更强，这可能是因为WNT2过表达提高了细胞脱离原发肿瘤进入血液循环的生存能力。

　　研究人员尝试在体外培养的循环肿瘤细胞中抑制胰腺癌WNT2通路分子的活性，发现抑制TGF-beta activated kinase 1 (TAK1)能抑制癌细胞转移相关活性。在注射了表达WNT2的循环肿瘤细胞的小鼠中，通过RNAi下调TAK1的表达也能减少癌细胞转移。转移性胰腺癌患者的循环肿瘤细胞大部分都表达WNT相关基因。

　　“人类胰腺癌细胞中多种WNT表达量上调，情况更为复杂，”Haber说。“不过我们测试的TAK1抑制剂对涉及胰腺循环肿瘤细胞生存的多种WNT通路都显示有效。研究发现TAK1通路与抑制胰腺癌经血液转移有很大的关联，尽管完全理解这一关键性通路还需要进一步研究，我们希望TAK1抑制剂能最终应用于临床。”