Nature：禁用药迎来“生命第二春”

　　在大约60年前，沙利度胺（thalidomide）被开发出来作为一种镇静剂在40多个国家广泛销售，用来提供给孕妇治疗孕吐。然而不久之后它便被发现可导致服药孕妇的孩子严重的出生缺陷，如肢体畸形而遭到禁用。

　　近期，人们对沙利度胺进行了重新评估，将其确定为是一种有效的骨髓瘤治疗方法。并开发出了一些沙利度胺的衍生物，如lenalidomide和pomalidomide；这些化合物组成了一类称作为IMiDs的新型免疫调控药物。除了能够有效地对抗骨髓瘤，pomalidomide还可以治疗一种由于5号染色体长臂缺失（del(5q)）导致的造血干细胞疾病——骨髓增生异常综合征（MDS）。

　　现在由来自美国和德国的研究人员组成的一个国际研究小组，揭示出了这类药物可以减少癌细胞，并帮助到MDS患者的机制。他们将研究细节发布在7月1日的《自然》（Nature）杂志上。

　　以往的研究确定了CRBN蛋白是沙利度胺治疗的一个直接靶点。CRBN是E3泛素连接酶复合物CUL4-RBX1-DDB1-CRBN的一个底物识别构件，CUL4-RBX1-DDB1-CRBN可以催化泛素分子结合到特异的底物蛋白上，由此标记出要进行降解的蛋白质。还有研究证明，Lenalidomide和pomalidomide是通过调控一种CRBN-泛素连接酶复合物的活性促进了转录因子Ikaros (IKZF1)和Aiolos (IKZF3)降解。

　　在这篇Nature文章中，Jan Krönke等通过调查lenalidomide对蛋白质泛素化和骨髓血细胞丰度的影响，确定了CK1α酶是泛素介导降解的一个靶标。他们证实采用CRISPR/Cas9基因组编辑技术来删除CRBN基因可以破坏这种降解作用，表明这一效应实际上取决于CRBN。

　　CK1α的编码基因CSNK1A1定位在5号染色体的长臂上。CK1α调控了多种蛋白的活性。例如，它可以负调控肿瘤抑制蛋白p53。Krönke和同事们证实，耗尽CK1α可使得正常人类造血细胞对lenalidomide敏感。他们还证实在del(5q)的细胞中过表达CK1α可导致lenalidomide耐药。相反，过表达Ikaros则无法抑制lenalidomide介导的对del(5q)细胞的治疗效应。

　　为了进一步确定药物对细胞的影响，研究人员在小鼠中对其进行了测试，发现lenalidomid不会降低正常小鼠细胞中的CK1α水平。他们证实之所以会对lenalidomid产生不同的反应，是由于人类和小鼠的CRBN之间存在一个氨基酸的差异，这或许可以解释在上世纪50年代沙利度胺通过小鼠实验的原因。

　　随后，研究人员构建出了“人源性”的小鼠造血细胞——其表达改造的CRBN蛋白，且只有一个拷贝的CSNK1A1。他们证实lenalidomide处理可诱导促进这些细胞发生凋亡性细胞死亡。并且，降低这些细胞中p53水平可以促进这些细胞凋亡，这与以往的研究报道p53参与这一信号通路相一致。

　　这对于IMiDs和沙利度胺研究领域是一个重大的进展，它表明通过改造小鼠CRBN,研究人员可以利用小鼠来研究这些药物。