Nature、Cell多篇文章聚焦掌控细胞生死的神秘因子

　　今年Cell、Nature等杂志陆续发表的多篇文章表明，蛋白RIPK1是操控着细胞生与死的重要因子。

　　孔子曰：“未知生，焉知死”，生死之事是人类的一个永恒的话题。对于细胞来说，生死之间的平衡也是非常重要的。通常涉及细胞生死的基因都是专用的，不过科学家们逐渐发现，RIPK1（receptor interacting protein kinase 1）既能促进细胞死亡，又能支持细胞的生存。

　　RIPK1发现于大约二十年前，大多数人对它的了解是，RIPK1能被肿瘤坏死因子（TNF）受体激活。TNF受体位于细胞表面，与TNF分子结合之后，会引起炎症、细胞分化和细胞死亡。今年早些时候Cell和PNAS杂志上发表的研究显示，遗传改造的IPK1缺陷型小鼠在出生后很快死亡。人们认为这是因为促进细胞生存的因子NF-κB没能正确激活。事实上，这些小鼠的许多组织都出现了广泛的细胞死亡和炎症。

　　不过，RIPK1也能结合和激活FADD和caspase 8，进而触发细胞凋亡。更为复杂的是，RIPK1还能与RIPK3搭档，诱导炎症性的细胞死亡——坏死性凋亡。RIPK1这些自相矛盾的功能，一直令研究者们感到迷惑不解。

　　日前，两个独立团队（Dannappel团队和Takahashi团队）构建了肠道上皮缺乏RIPK1的小鼠模型，并将研究结果发表在本期的Nature杂志上。这些小鼠比全身缺乏RIPK1的小鼠活得长，但是会在出生后头几周患上严重的肠病，并因此而死亡。研究显示，肠炎发生的原因主要是小鼠对TNF的敏感性提高。组织学检测表明，肠道上皮细胞出现了广泛的凋亡。

　　研究人员发现，RIPK1缺陷细胞中的生存因子NF-κB并没有受到显著影响。因此，RIPK1缺陷细胞对死亡如此敏感，并不是因为NF-κB受损。此前有研究指出，凋亡和坏死性凋亡需要RIPK1的激酶活性（NF-κB活化不需要）。然而两个团队都发现，肠炎与RIPK1的激酶活性无关，因为无激酶活性的RIPK1并不会影响小鼠的健康。尽管如此，当研究人员同时失活FADD–caspase-8介导的凋亡和RIPK3依赖的坏死性凋亡时，小鼠的肠炎被完全逆转。这些结果说明，RIPK1保护肠道细胞的功能不依赖其激酶活性。

　　Dannappel等人还发现，在皮肤表皮删除RIPK1会引起类似银屑病的炎症，而阻断坏死性凋亡就足以抑制这种炎症。此前Cell、PNAS杂志上发表的研究显示，抑制FADD–caspase-8介导的凋亡和RIPK3依赖的坏死性凋亡，可以防止全身缺乏RIPK1的小鼠出现围产期死亡。这些结果表明，RIPK1通过抑制凋亡和坏死性凋亡，促进细胞的生存。该蛋白有着谜一般的双重功能，兼具细胞死亡促进子和抑制子的两种职能。

　　RIPK1是如何协调完全相反的信号呢？研究人员发现，当TNF激活时，RIPK1缺陷型细胞丧失了蛋白cIAP1、TRAF2和cFLIP的表达，而它们都是启动NF-κB的蛋白。活化的NF-κB也会进一步提升这些因子的水平。研究人员指出，RIPK1可能通过保护cIAP1、TRAF2和cFLIP等生存蛋白的完整性，为细胞提供保护。值得一提的是，这些蛋白都受到泛素化的调节，泛素化标记的蛋白会被蛋白酶体降解。上面说过RIPK1促进细胞生存不需要激酶功能，那么它可能形成了某种保护性“支架”，为生存蛋白挡住泛素化避免其被降解。另外，RIPK1也可能直接抑制FADD–caspase-8介导的凋亡和RIPK3依赖的坏死性凋亡。

图解：蛋白RIPK1驱动细胞死有两条途径：激活FADD–caspase-8蛋白复合体引起凋亡，或者通过磷酸化的RIPK1和RIPK3互作导致坏死性凋亡。RIPK1诱导细胞死亡的这些过程需要其激酶活性。然而，RIPK1也能促进细胞生存。RIPK1在肠道上皮细胞的保护作用不需要激酶活性，与维持TRAF2、cIAP1和cFLIP的蛋白活性和水平有关（可能是通过防止它们被降解）。RIPK1的这种功能可能涉及了NF-κB信号通路，但似乎也能不依赖NF-κB起作用。