Neuron：科学家有望开发治疗肌萎缩侧索硬化症的新疗法

　　肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种运动机体运动神经元功能的神经性疾病，在显微镜下研究者能够注意到，ALS患者的运动神经元包含有过量的TDP-43蛋白聚集物，由于聚集物中的TDP-43并不能发挥其正常作用，因此科学家们认为这种聚集物或诱发了运动神经元的变性，即ALS发生的标志。

图片来源：UC San Diego Health Sciences

　　近日，一项发表于Neuron的研究报告中，来自加利福尼亚大学的科学家们通过研究在实验室中发现，诸如毒素暴露等持续性的细胞压力会诱发人类运动神经元细胞质中TDP-43聚集，即使后期压力缓解的话，TDP-43的聚集依然会存在于ALS患者的运动神经元中，但在健康的神经元中并不存在。

　　随后研究人员通过筛选鉴别出了多种能够抑制压力诱导的TDP-43聚集的化合物（有潜力作为治疗性药物），这些化合物能够增加包含ALS相关突变且携带TDP-43蛋白质的神经元的存活时间。研究者Gene Yeo教授表示，这些化合物或有望作为治疗ALS的新型疗法进行研究，文章中，研究者通过诱导多能干细胞制造出了运动神经元，为了模拟ALS的状况，研究者将在实验室中开发出的运动神经元暴露于毒素（比如嘌呤霉素）中，其能给细胞施压并诱发TDP-43的聚集。

　　正常情况下，TDP-43蛋白能够帮助加工信使RNA分子，但当其在细胞核外部聚集时，TDP-43就无法履行其正常的职责，其或许对于多种细胞功能有着深远的影响。文章中，研究者检测了数千种化合物对RNA-蛋白聚集物的效应，他们发现了一种特殊的化合物，其不仅能将聚集物的总量下降75%，还能改变每个细胞中聚集物的尺寸和水平。

　　研究者表示，某些测试的化合物能够扩展平面芳香基，从而将其插入到诸如DNA或RNA的核酸分子中，而TDP-43必须与RNA相结合来联结ALS相关的聚集物，研究者认为，这种与RNA相互作用的化合物或能有效抑制TDP-43发生聚集。研究者Fang说道，我们后期还需要在模式动物中进行检测，并进行大量工作来阐明是否这些化合物能作为一种潜在的疗法应用于患者机体中，同时这些化合物还能够扩展研究人员对RNA-蛋白聚集与神经性疾病之间关联的研究。

　　ALS影响着2万多美国人的健康，目前并没有有效的治疗手段，这在很大程度上取决于研究人员在分子水平上并不清楚疾病的发生机制和进展机制，而且这种疾病是致命性的；因此后期科学家们还需要进行更为深入的研究来寻找有效治疗ALS的新型疗法。

　　原始出处：

　　Mark Y. Fang, Sebastian Markmiller, Anthony Q. Vu, et al. Small-Molecule Modulation of TDP-43 Recruitment to Stress Granules Prevents Persistent TDP-43 Accumulation in ALS/FTD. Neuron, 2019； DOI:10.1016/j.neuron.2019.05.048