PNAS解析早老素与老年病

　　顾名思义，早老症是一种使患者过早老化的罕见疾病。早老症患者在十多岁时就会因为老年病而夭折（心力衰竭和中风）。

　　马里兰大学的细胞生物学和分子遗传学副教授曹侃（Kan Cao）是研究早老症的专家，日前她的研究团队取得了一项重大进展。他们发现，一种毒性蛋白摧毁了早老症患者动脉的肌肉细胞，而这种动脉受损就是患者衰竭的原因。这项研究于五月十九日发表在美国国家科学院院刊PNAS杂志的网站上。

　　研究人员指出，iPS技术生成的平滑肌细胞是测试早老症药物的理想模型。而且对这一模型进行研究，可以帮助人们理解正常人衰老时产生的心血管疾病。

　　早老症非常罕见，全世界只有大约一百人被确诊，这些患者通常在十三岁左右就会夭折。这种疾病很难研究，因为患者人数很少，而且疾病主要影响的是内脏器官，很难进行非侵入性的检测。

　　迄今为止，人们还不清楚是什么机制导致了早老症患者的死亡。人们只知道，一种基因突变会使患者的细胞生成早老素Progerin。此前研究人员曾发现，老年人的细胞中也存在Progerin的累积，说明这种蛋白也和正常衰老有关。

　　在这项新研究中，早老症的小鼠模型显示，这种动物的大动脉丧失了绝大多数平滑肌细胞。许多内脏器官的壁都是由平滑肌组成的，其中也包括血管。

　　研究人员通过iPS技术，将早老症患者和正常成年人的皮肤细胞转变为平滑肌细胞。他们发现，两组平滑肌细胞都能开始增殖。但两周之后，早老症细胞的生长减缓，因为细胞在增殖的同时也在死亡。研究显示，早老症细胞中累积了毒性的progerin，PARP-1的水平也异常低。PARP-1在细胞损伤修复中非常重要。

　　Cao介绍道，细胞会持续修复自己的DNA损伤，这种修复有几种途径。当DNA双链中有一条链断裂时，细胞往往将未断裂的链作为模板进行拷贝。而PARP-1就负责感知这种断裂并启动修复过程。

　　但有时细胞并不采用上述路径，而是简单的将两条断链拼接起来。如果拼接正确细胞就能正常增殖，通过有丝分裂生成两个子细胞。但如果拼接错误，这些细胞就无法正常分裂。

　　研究人员发现，来自早老症患者的平滑肌细胞，无法使用更为精确的修复方法。它们只能将邻近的两个DNA片段拼接起来，这个过程经常出错。

　　错误的DNA修复使细胞不能在有丝分裂时进行平均分配。一些细胞一直尝试分裂，结果因此而死亡，这一现象称为有丝分裂灾变(mitoticcatastrophe)。另一些细胞放弃了分裂，结果形成拥有两个细胞核的细胞。

　　研究人员认为，动脉丧失了大量平滑肌组织之后非常脆弱，很容易被机械压力（血压）损害，所以患者很容易出现冠心病和中风。下一步他们将继续研究，为何早老症细胞不能使用更好的DNA修复方式。此外，他们还将在iPS技术生成的平滑肌细胞中，测试新的早老症药物。