PNAS：三阴性乳腺癌“遭遇对手”

　　三阴性乳腺癌（TNBC）是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体（HER2）均阴性的一种特殊类型乳腺癌。TNBC约占所有乳腺癌的15%，其许多生物学特性和基底细胞样型乳腺癌相似，但两者之间存在某些基因表达谱和免疫表型上的差异，因此亦不能完全等同。TNBC因缺乏内分泌及抗HER2治疗的靶点，目前尚无针对性的标准治疗方案。医生不得不用传统化疗药物来治疗患者，这些药物只在20%的三阴性乳腺癌患者中表现出长期的有效性。最近，美国约翰霍普金斯大学的研究人员发现，这种乳腺癌能够通过一种方式抵抗化疗的影响，他们已经找到了一种方法来逆转这一过程。相关研究结果发表在2014年12月1 日的《PNAS》杂志。

　　三阴性乳腺癌约占美国所有乳腺癌的20%，在所有非洲裔美国的乳腺癌女性中占30%。除了能够对化疗产生耐药性之外，它们已知包括大量的乳腺癌干细胞，这些细胞会引起复发，引发致癌症患者于死地的转移性肿瘤。以前的研究显示，三阴性乳腺癌细胞中，许多已知由缺氧诱导因子（HIF）控制的基因活性明显增加。鉴于过去的这些结果，由Gregg Semenza带领的研究小组，决定检测HIF抑制剂是否能够改善化疗的效果。

　　约翰霍普金斯大学癌症中心专家、医学教授Semenza指出：“我们的研究表明，化疗可打开HIF，并且HIF可提高乳腺癌干细胞的生存率，乳腺干细胞是一类癌细胞，必须杀死它们以防止复发和转移。好消息是，我们有药物阻断HIF的行动。”

　　Semenza的研究，最开始是使用化疗药物紫杉醇治疗实验室培养的三阴性乳腺癌细胞，并寻找HIF水平的变化。经过四天的治疗之后，HIF蛋白和活性水平有所上升，存活细胞中乳腺癌干细胞的百分比也上升。当博士后Debangshu Samanta带领的研究小组通过遗传学手段改变癌细胞，使其具有较少的HIF之后，癌症干细胞不再能免于化疗引起的细胞死亡，从而表明HIF是癌症干细胞对抗紫杉醇毒性所必需的。

　　在分子水平上，研究小组发现，HIF提高干细胞存活率的其中一种方法是，通过增加一种蛋白（多抗药性蛋白质1，MDR1）的水平，该蛋白就像一个泵，将化疗药物从癌细胞排出。然而，当三阴性乳腺癌细胞接受紫杉醇联合HIF抑制剂地高辛治疗时，MDR1水平下降而不是上升。

　　在植入三阴性乳腺癌细胞的小鼠中，用地高辛和紫杉醇联合治疗，比单独使用紫杉醇治疗，使肿瘤的大小降低了30%。联合治疗也降低了乳腺癌干细胞的数量和MDR1的水平。用地高辛联合一种不同的化疗药物吉西他滨治疗，在三周内使肿瘤的体积减为零，并在治疗结束时防止了肿瘤的复发，这在吉西他滨单独治疗的小鼠中也出现过。

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　　对患者数据库的分析表明，在接受化疗的三阴性乳腺癌女性当中，其肿瘤中HIF水平高于平均值的患者，死亡的可能性大于那些HIF水平低于平均值的患者。Samanta指出，HIF抑制剂地高辛已被美国食品和药物管理局批准，用于治疗心脏衰竭。抑制HIF的其他几种药物也已被确定，目前正在癌症患者中进行测试。研究人员认为，如果该研究小组的工作在临床试验中得到验证，那么我们就可以在治疗之前，确定可能会反应迟钝的患者，并给予她们一种更有效的联合疗法。