PNAS：免疫细胞通过死亡“智取”细菌感染

　　由宾夕法尼亚大学兽医学院的科学家们带领的一项最新研究，清晰描述了发生在人类免疫系统和试图感染并杀死人类细胞的病原体之间的一场微妙的军备竞赛。

　　细菌性病原体鼠疫耶尔森菌(Yersinia)可导致鼠疫和肠胃感染，本研究探讨了耶尔森菌试图智取免疫细胞反应所采用的策略，并研究了免疫系统反击细菌感染所采取的战术。

　　相关研究结果发表在本周的《PNAS》杂志，资深作者是宾夕法尼亚大学兽医学院病理学系的助理教授Igor E. Brodsky。他与该学院的Naomi H. Philip、Annelise Snyder、Meghan Wynosky-Dolfi、Erin E. Zwack、Baofeng Hu、Louise FitzGerald和Elizabeth A. Mauldin、Alan M. Copenhaver，以及宾夕法尼亚佩雷尔曼医学院的Sunny Shin合作，以上人员都是本文的共同作者。

　　研究人员开始尝试解决一个看似矛盾的问题。他们知道，耶尔森氏菌规避免疫反应所采用的一种方式，就是通过利用一种叫做YopJ的蛋白质来阻断宿主免疫细胞中的一个关键免疫信号通路(NF-κB通路)。通过微生物感染激活这个通路，会导致受感染的细胞释放出信号分子(称为细胞因子)，这会发动免疫系统来对抗感染。然而，尽管有这种战略性封锁，耶尔森氏菌感染还是会导致免疫细胞招募和炎症，以及受感染的细胞死亡。

　　此外，以前的实验表明，耶尔森菌的一个突变版本，其包含一个特别有效形式的YopJ，这个突变版本杀死培养细胞的能力胜过正常细菌，但是反常的是，它并不擅长导致动物感染疾病。

　　Brodsky称：“所以，这使我们做出假设，也许细胞死亡实际上是一种宿主细胞反应。”换句话说，研究人员想知道，是否免疫细胞是故意死亡，以此作为一种方式来提醒周围的细胞，有感染存在。

　　他们通过研究调控程序性细胞死亡的分子通路，来解决这个问题。这些通路在某种程度上是由半胱天冬酶的活性所支配。

　　众所周知，半胱天冬酶1对于热亡(pyroptosis，一种促炎症的程序性细胞死亡)这个过程非常重要。这种形式的细胞死亡，也会导致细胞因子释放和炎症。另一方面，我们知道，半胱天冬酶8对于细胞凋亡(apoptosis，一种程序性细胞死亡形式，一般被认为是非炎性的)也很重要。

　　而现在看来，宿主想不惜任何代价避免细胞死亡，某些类型的死亡可能有利于宿主清除感染。例如，热亡(Pyroptosis)是一种抗微生物的策略，因为它通过释放某些分子，为受感染和死亡的宿主细胞提供了一种方式，提醒邻近的健康细胞，有细菌入侵者存在。因此，细胞死亡可能是耶尔森菌清除免疫细胞的目标，但它也可能是宿主自身的一种策略，告诉其他细胞附近有病原体。

　　虽然研究人员知道，YopJ活性会触发半胱天冬酶1和8的处理，他们并不知道这些通路如何构成的，以及到底需要什么来导致细胞的死亡。

　　通过与圣裘德儿童研究医院的Christopher Dillon、Patrick Fitzgerald、Douglas Green和华盛顿大学的Andrew Oberst(他已经制备出缺乏半胱天冬酶8的小鼠模型)合作，研究小组表明，这种酶的活性是YopJ诱导的细胞死亡和半胱天冬酶1加工所必需的，这是第一次有人证明了这样一种联系。此外，缺乏半胱天冬酶8的小鼠极易感染耶尔森氏菌，表明半胱天冬酶8对于宿主防御非常的重要。

　　Brodsky称：“让我们真正感到惊讶的一件事情是，尽管这些小鼠有很高的细菌负担，但它们的细胞不能产生炎性细胞因子。这暗示我们，这种细胞死亡通路的激活，可能是受感染细胞提醒未感染细胞的一种方式。我们认为，在这种情况中，半胱天冬酶8和1的结合，可让细胞死亡的非炎性形式重定向为细胞死亡的炎性形式。”

　　研究人员认为，YopJ的目的可能并不是杀死细胞，而是简单地防止细胞产生导致炎症的细胞因子。然而，被感染的宿主细胞可通过经历一种炎性的细胞死亡形式，提醒附近未感染细胞有感染存在，来颠覆这种细菌性策略。

　　Brodsky怀疑，耶尔森氏菌并不是只试图通过阻断细胞因子防止宿主细胞进行“呼救“。他指出，如果我们对微生物和宿主双方的信号通路在感染过程中如何起作用有更多了解，那么可在未来改善抗生素治疗的疗效。

　　将来，研究人员想精确了解，阻断NF-κB通路如何引起半胱天冬酶8的激活，从而触发引起细胞死亡的级联反应。