PNAS：小分子RNA引发肥胖代谢问题

科学家发现了机体生物事件链中的一种关键分子，这些事件会导致脂肪肝疾病，2型糖尿病和其他与肥胖有关的代谢异常疾病。通过阻挡这种分子，研究人员就能够扭转肥胖小鼠中其引发一些病理发展。这项研究结果刊登在《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志上。

MIR-34A是一种小分子RNA，在肥胖小鼠和患有脂肪肝的患者体内高于正常水平表达，在这项新研究中，研究人员发现了miR-34a会抑制一种蛋白受体――称为β-Klotho的表达，后者是肝脏必需的代谢信号，而这正阻碍了正常葡萄糖的摄取，糖原和蛋白的合成及其他代谢活动。

领导这一研究的是伊利诺伊大学分子和生理学教授Jongsook Kim Kemper，她表示，β-Klotho对来自小肠的信号作出应答，能维持肝功能正常，但是对于肥胖患者来说，miR-34a的水平远远高于正常水平，从而导致β-KLOTHO的水平非常低。

“对下游的影响就是血液中的葡萄糖越多，肝脏中的脂肪也就越多，”她说。

这种影响十分显着，研究人员分析了肥胖小鼠肝组织切片，发现上面覆满了脂肪，而正常小鼠肝脏中只有极少量的脂肪。

研究人员利用RNA互补链（也称为反义RNA）中和肥胖小鼠中的miR-34a，这种治疗方法能改善“新陈代谢，包括降低肝脏脂肪，改善血液中的葡萄糖水平，”Kemper说。

这项研究获得了美国国立卫生研究院和美国糖尿病协会的资助。

miRNAs最早是在上世纪90年代初，Lee和Wightman等通过在线虫中分析发育时间突变体首次发现。但直到2001年后，才出现了集中研究这些调控性RNAs的专门领域，随后科学家们在线虫、果蝇和哺乳动物中鉴别出大量内源表达的小RNAs。在此后的10年里，miRNA生物学研究获得了令人瞩目的关注，取得了飞速的发展。

miRNAs最先被发现的功能之一是其在发育转化中的帮助作用。来自全球的科学家们通过果蝇，鱼类，小鼠中的基因表达分析，发现miRNAs及其靶标常常会出现组织互斥RNA表达，尤其是来自同一祖先的相邻组织。这说明miRNAs能通过抑制遗漏转录（leaky transcripts），加强转录的基因表达程序。

而对于miRNAs与肥胖，糖尿病等疾病的关联，科学家已获得了不少重要的成果，比如近期德国的科学家们就揭示了联系体重与2型糖尿病的分子机制。研究人员发现肥胖小鼠中miRNA-143水平增高抑制了胰岛素诱导的AKT酶激活，使得胰岛素无法发挥降血糖效应而导致了血糖水平失衡。

另外一些公司也利用这种小分子治疗糖尿病和肥胖，早在几年前，一公司就开始对一种针对RIP140，利用小干扰RNA（siRNA）来治疗2型糖尿病和肥胖的方法进行动物实验。

这项工作是由来自麻省大学医学系的Michael P. Czech教授和伦敦皇家学院的Malcolm Parker博士独立完成。研究人员发现通过删除或用RNAi干扰方法对RIP140基因进行抑制可以加速动物和脂肪细胞中脂肪的燃烧速度。