PNAS：构建出抵抗HIV的免疫细胞，有望治愈HIV感染

　　在一项新的研究中，来自美国斯克里普斯研究所（TSRI）和中国上海科技大学的研究人员开发一种方法将抵抗人类免疫缺陷病毒（HIV）的抗体附着到免疫细胞表面上，从而产生抵抗HIV的细胞群体。在实验室条件下，他们的实验证实这些抵抗性细胞能够快速地替换被HIV感染的免疫细胞，从而有助潜在地治愈HIV感染者。相关研究结果于2017年4月5日在线发表在PNAS期刊上，论文标题为“Immunochemical engineering of cell surfaces to generate virus resistance”。

　　论文第一作者、TSRI高级研究员Jia Xie说，“这种保护将会是长期的。”

　　在论文通信作者Richard Lerner博士的领导下，这些研究人员计划与来自美国希望之城基因治疗中心的研究人员合作在疗效测试和安全性测试中评估这种新疗法。在病人体内开展测试之前，这些疗效测试和安全性测试是美国联邦法规所必需的。

　　希望之城恶性血液肿瘤与干细胞移植研究所基因治疗中心主任John A. Zaia博士说，“希望之城当前利用造血干细胞移植开展临床试验，测试治疗获得性免疫缺陷综合征（AIDS，是由HIV感染导致的）的基因疗法。这一经历有助于将这种发现转化为临床研究。最终的目标将是在不需要服用其他药物的情形下，控制AIDS病人体内的HIV。”

　　在之前的疗法中，抗HIV抗体在血液中以相对较低水平地自由游动。然而，在TSRI开发的这种新技术中，抗HIV抗体附着到免疫细胞的表面上，阻断HIV结合一种至关重要的细胞受体，从而阻止扩散HIV感染。

　　Xie将它称为“邻近效应（neighbor effect）”。将抗HIV抗体附着到免疫细胞表面上要比很多抗HIV抗体在整个血液中流动更加有效。他说，“为了发挥疗效，你不需要让如此多的抗HIV抗体存在于免疫细胞表面上。”

　　在测试他们的系统抵抗HIV之前，这些研究人员利用鼻病毒（导致很多普通感冒病例）作为一种模式系统开展研究。他们一种被称作慢病毒的载体运送一种新的基因到体外培养的人细胞中。这种基因指导细胞合成结合人细胞受体ICAM-1的抗体，而ICAM-1是鼻病毒结合所需要的。利用这些抗体独占这个受体位点，鼻病毒就不能够侵入人细胞来扩散感染。

　　Lerner说，“这真地是一种细胞疫苗接种。”

　　鉴于这种运送系统不能够精确地到达100%的细胞，这种最终的产品是基因改造细胞（engineered cell）和非基因改造细胞（unengineered cell）的混合物。这些研究人员随后加入鼻病毒到这些细胞群体中，然后观察到会发生什么。

　　绝大多数细胞在大约两天内死亡。在仅含有非基因改造细胞的培养皿中，这种细胞群体从不会恢复。在混合的基因改造细胞和非基因改造细胞群体中，细胞初始时大幅度死亡，但是它们的数量快速地反弹。在125小时后，这种细胞群体数量大约返回到未感染HIV的对照组中的细胞数量。

　　本质上，这些研究人员迫使这些细胞在实验室培养皿中按照达尔文的“适者生存”策略开展竞争。没有抗体保护的细胞会死亡，仅留下受到抗体保护的细胞存活下来和增殖，从而将保护性的基因传递到新的细胞。

　　这种成功让这些研究人员在测试这种相同的技术是否能够抵抗HIV。为了感染人，所有的HIV毒株需要结合一种被称作CD4的细胞表面受体。因此，他们选择了能够潜在地保护正常情形下被HIV杀死的免疫细胞表面上的这种受体的抗体，然后对这些抗体进行测试。Lerner说，“鉴于能够从组合抗体库中选择特定的抗体，这项研究是能够开展的。”

　　这些研究人员的技术再次发挥作用。他们对免疫细胞进行基因改造，使之在细胞表面上表达能够结合CD4的抗体。在将这些基因改造的免疫细胞与HIV一起孵育后，他们最终获得抵抗HIV的免疫细胞群体。这些抗体识别CD4结合位点，从而阻断HIV结合这种受体。

　　这些研究人员进一步证实在论文共同作者Devin Sok开展的实验中，相比于自由游动的可溶性抗体，这些测试的附着到免疫细胞表面上的抗体更加有效地阻断HIV感染。

　　除了计划与希望之城开展合作之外，Xie说，这项研究的下一步是尝试设计保护免疫细胞表面上不同受体的抗体。