PNAS：癌细胞内部的权力斗争

　　一个典型的癌细胞，其整个基因组中散布着成千上万的突变，携带着成百上千的突变基因。然而，却只有极少的驱动基因会导致诸如失控性生长等癌变性状。癌症生物学家很大程度上忽视了其他的突变，认为它们对于癌症进程没有或是只有很小的影响。

　　然而来自麻省理工学院、哈佛大学等机构的研究人员在一项新研究中第一次揭示，这些所谓的乘客突变(passenger mutation)并非只是凑个热闹。当它们积累至足够量时，它们会减慢甚至是终止肿瘤生长。

　　发表在本周《美国科学院院刊》(PNAS)上的这些研究结果表明，癌症应该被视作是一个渐进的过程，其进程是由驱动基因推动的生长与有害于癌症的乘客突变逐渐累积，两者之间的微妙平衡所决定。

　　权力斗争

　　随着细胞逐渐累积必需的驱动突变，癌症的形成可能需要数年甚至数十年的时间。这些突变通常会激活诸如Ras等促进细胞生长的癌基因，或是关闭诸如p53等通常抑制细胞生长的肿瘤抑制基因。

　　与驱动突变一起随机出现的乘客突变通常被认为是良性的。在自然群体中，选择会清除掉有害的突变。然而，麻省理工学院物理学、健康科学与技术系副教授Leonid Mirny和同事们怀疑，癌症的进化过程能以不同的方式进行，使得一些只有轻微有害效应的突变得以累积。

　　为了测试这一理论，研究人员构建了一个计算机模型，模拟进化过程中细胞获得随机突变时的癌症生长。利用这些模拟追踪了数百万的细胞：每一次细胞分裂，突变和细胞死亡。

　　他们发现在间隔获得驱动突变的很长一段时间内，出现了许多的乘客突变。当一个癌细胞获得一个新的驱动突变，这个细胞及它的子细胞就会接管整个群体，并带来原始细胞的乘客突变。Mirny 说：“这些突变不会以别的方式在群体中散播，它们基本上是搭着驱动突变的便车。”

　　在癌症形成过程中，这一程序要重复5-10次;每次都有一波新的破坏性乘客累积。模拟发现，如果存在足够的有害乘客，它们的累积效应就会减慢肿瘤生长。肿瘤有可能会转为休眠状态，或甚至消退，如果有新驱动突变获得则会再次启动生长。这与在人类患者中常见的癌症生长模式相符。

　　“癌症或许不是一系列驱动突变事件的必然累积，实际上可能是驱动突变和乘客突变之间取得的微妙平衡。自行缓解或是利用药物触发的缓解，实际上有可能是通过加载有害的乘客突变所介导。

　　当他们对癌症患者基因组数据中的乘客突变进行分析时，研究人员发现了他们的模型预测的相同模式：有大量轻微有害的突变累积。

　　研究人员认为，利用药物改变局面，支持乘客突变有可能为我们提供了一条治疗癌症的新途径。他们将之称为“以其人之道(突变)，还治其人之身”。 Mirny 说：“尽管单个乘客基因的影响是微不足道的，它们共同作用却能够产生深远的影响。如果一种药物能够使它们更有害一些，其对每个乘客突变仍然只有微小的影响，但却可以导致协同增强效应。”