PNAS：神经外泌体具有修复受损脑细胞的潜力

　　外泌体是由细胞释放的脂质或脂肪组成的小气泡。在很长一段时间里，研究人员把它们看作是细胞排出体外的“垃圾”。但在2007年，瑞典哥德堡大学的研究人员Jan Lotvall发表的研究表明，一些细胞利用外泌体在其他细胞之间运输mRNA和microRNAs等遗传物质。从那时起，对外泌体及其在人体中作用的研究便呈爆炸式增长。

　　斯克里普斯研究所(Scripps Research Institute)的研究人员最近在《美国国家科学院院刊》(Proceedings of The National Academy of Sciences, PNAS)上发表的一项研究发现，外泌体在神经元和神经回路的发育中发挥着不可或缺的作用。同时，它们还能修复因发育疾病受损的脑细胞。

https://doi.org/10.1073/pnas.1902513116

　　绝对必要的信号传递

　　“在大脑发育的不同阶段，细胞之间的信号传递是绝对必要的，”斯克里普斯研究中心(Scripps Research)神经科学系联席主席、多里斯神经科学中心(Dorris Neuroscience Center)主任霍利斯•克莱恩(Hollis Cline)说，“我们发现外泌体是细胞传递这些信号的方式之一。”

　　人体中细胞内部和细胞之间运输不同物质的载体是囊泡。外泌体是囊泡中的一种，专门负责将各种生物物质(脂质、蛋白质、RNA)从一个细胞运送到另一个细胞。克莱恩的研究确定，X连锁甲基-CpG结合蛋白2（MECP2）尤其对外泌体的细胞间信号传导能力负责。

　　克莱恩和她的研究团队研究了来自健康人类神经元的外泌体，以及来自Rett综合征（一种严重影响儿童精神运动发育的疾病）患者的外泌体。他们发现，Rett细胞中的外泌体不含有害蛋白，但也没有健康外泌体中必要的信号蛋白。

　　克莱恩实验室的神经学家普拉纳夫夏尔马(Pranav Sharma)说，“他们没有不好的东西，但缺乏好的东西。”

　　外泌体增加发育神经细胞的细胞数量

　　研究人员利用CRISPR基因编辑纠正了Rett综合征后的突变，并研究了编辑后固定的神经外泌体的信号功能。Sharma指出，修复突变可以逆转缺陷。他们还测试了将健康的外泌体添加到Rett综合征细胞培养中是否有治疗效果，结果是肯定的。

　　“这可能是我们最激动人心的发现：来自健康细胞的外泌体确实可以拯救患有Rett综合征的细胞的神经发育缺陷，”Cline说，“我们这是希望的信号，因为许多神经发育障碍亟待治疗。这些疾病我们已经对潜在的基因缺陷有了深刻的了解，但仍然缺乏有效的治疗手段来解决疾病本身。”

　　外泌体促进小鼠齿状回增殖

　　这项研究的另一个方面是将健康的外泌体注射到小鼠的大脑中，特别是齿状回区域。齿状回与小鼠的学习和记忆有关。研究人员观察到外泌体注射后小鼠的神经元增殖增加。

　　蛋白质组学分析

　　为了验证蛋白质可能参与神经回路发育中的外泌体细胞间信号传导，研究人员在神经发育障碍Rett综合征的模型中分析了外泌体蛋白质组。结果发现，MECP2功能丧失导致外泌体中特定的蛋白质改变，并且外泌体蛋白质产物不仅仅是细胞改变的复制品。但外泌体产物差异包装的机制尚未阐明。

　　总结

　　该项研究结果证明神经外泌体具有细胞间信号传导生物活性，其在神经发育疾病模型中具有功能性影响。此外，研究显示外泌体能够逆转MECP2突变体神经元中观察到的一些病理表型，表明外泌体可能在脑疾病中具有治疗应用。

　　研究人员表示他们将继续探索外泌体的生物活性和可能的临床应用，例如诊断测试的可能性、以及这些发现是否适用于自闭症谱系障碍或其他神经发育疾病，如脆性X综合征等。