Science医学：驱使癌细胞自杀的小分子

　　来自宾夕法尼亚大学的癌症研究人员在新研究中，确定了一种小分子能够启动小鼠自身的肿瘤破坏系统，触发癌性组织中的细胞死亡，且不影响健康组织。相关论文发表在2月6日的《科学转化医学》(Science Translational Medicine)杂志上。

　　这一命名为“TIC10”的小分子激活了一种称作肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)的蛋白质的编码基因。TRAIL是长期以来癌症研究人员寻求避免常规治疗不良影响的药物的一个靶点。

　　论文的主要作者、宾夕法尼亚州立大学肿瘤学家Wafik El-Deiry说：“TRAIL是我们免疫系统的一部分：我们所有人的功能性免疫系统均利用这一分子来阻止肿瘤形成或扩散，因此增强这一功能将不会产生像化疗那样的毒副效应。”

　　实验表明，TIC10能够有效对抗包括乳腺癌、淋巴癌、结肠癌和肺癌在内的多种肿瘤。其能够特别有效地触发胶质母细胞瘤细胞自杀。胶质母细胞瘤是一种众所周知难以治疗的脑瘤。研究人员证实，用TIC10联合贝伐单抗(bevacizuma，一种治疗脑肿瘤的药物，商品名为Avastin)治疗胶质母细胞瘤小鼠，相比于未接受治疗的小鼠其生存期延长三倍。甚至用TIC-10治疗的小鼠生存率也好于用贝伐单抗治疗的小鼠(生存期延长6%)。

　　快速与协同作用

　　El-Deiry说，TIC10之所以如此有效，是因为它比从前作为TRAIL药物测试的蛋白质要小得多。这一分子非常的小，以致能够穿越血脑屏障。血脑屏障将主要循环系统与大脑分隔开来，这一屏障的正常功能是阻止如微生物等危险物感染大脑，但同时也将抗癌药物拒之在了门外。“事实上我们并没有预料到这一分子能够治疗脑瘤，这是一个惊喜，”El-Deiry说。

　　此外，TIC10似乎还不止激活了癌细胞，也激活了健康细胞中的TRAIL基因。这使得它有着巨大的潜力引起一种“旁观者效应”，诱导靠近健康细胞的癌细胞凋亡。健康细胞受到刺激细胞表面的TRAIL受体数量大大增加。这些受体随后与邻近的癌细胞结合，触发它们死亡。

　　TRAIL的艰难之路

　　这并不是能够触发癌症细胞死亡唯一的机制。癌症研究人员长期以来开发了大量的药物激活细胞信使肿瘤蛋白53(p53)，其中也包括以TRAIL为基础的治疗。“然而以基于p53的疗法并不总是有效。大多数肿瘤具有功能失常的p53，因此开发出癌症新疗法，需要它们也能有效作用于突变p53肿瘤，”El-Deiry说。他的研究小组则完全绕开了p53。

　　虽然这项研究限于小鼠，研究小组相信类似的方法也将在人体中起作用。其他的研究人员则持怀疑态度，尤其是以TRAIL为基础的策略还没有达到过去宣传的程度。

　　丹佛科罗拉多大学肿瘤学家Andrew Thorburn说，在上世纪90年代中期，TRAIL的潜能首次得到确定，被视为宣告了癌症治疗新时代的来临。然而，尽管以TRAIL为基础的治疗早期临床试验显示毒性较小，但它们的治疗效果也不是很好。“所有的大型临床试验均未发现，将TRAIL治疗添加到标准治疗中有显著的生存利益。”许多大型的生物医学研究组已经搁置了他们的TRAIL药物。