Science惊人发现：缺氧可以救命？

　　对大多数生物来说，氧气对于生命至关重要。但生物学是复杂的，希望能够治疗线粒体缺陷疾病的一些研究人员现在提出，反过来有可能也是正确的：剥夺细胞的氧气可能对健康大有益处。尽管这一意外的想法迄今只在细胞和动物身上进行了测试验证，一些科学家已经在考虑降低氧水平是否可以治疗某些罕见但却致命的疾病。

　　这一策略源自一项发表在《科学》（Science）杂志上的线粒体研究。线粒体是细胞的能量工厂。当这些细胞器变弱，无法生成足够的能量时，它们支持的生物体可能会陷入麻烦。例如，某些罕见的破坏性疾病就是由于线粒体中的DNA或是控制它们的核DNA发生突变所引起。线粒体疾病相对少见，在美国每4000个婴儿中有一人受累于这类疾病。一些孩子会出现生长缓慢或肌肉无力；另一些则会发生神经功能缺陷或心脏病。当前迫切需要新的治疗方法。

　　佛罗里达大学的Peter Stacpoole说：“我们没有任何获得食品和药物管理局（FDA）批准的疗法来治疗原发性线粒体疾病，我们一直都在寻找它。”

　　尽管线粒体疾病的影响各异，它们的核心都是破坏了机体生成ATP的途径。ATP是一种储存能量，帮助将能量移至整个细胞的至关重要的分子。哥伦比亚大学神经学家Michio Hirano说，一些线粒体疾病治疗目的在于提高ATP的生成。

　　这是一条合乎逻辑的线路。然而，在新研究中该研究小组没有采用预定的策略，而是选择了从零开始寻找新疗法。麻省总医院的线粒体生物学家Vamsi Mootha，他的研究生Isha Jain及同事们利用了一种流行的DNA编辑工具CRISPR，在经改造和线粒体病患者具有相同问题的人类细胞中敲除了大约1.8万个不同的基因。他们想看看当删除特异基因时，哪些遭到线粒体毒素伤害的细胞能够生存下来。“我们受到了极大的冲击，”Jain说。它是称作为VHL（von Hippel-Lindau）因子的基因，VHL编码的一种蛋白对细胞缺氧反应起刹车作用。失活VHL基因，动物做出的反应就好像它们处于低氧环境中（缺氧）一样。

　　Jain研究小组发现，在线粒体功能障碍的斑马鱼中，关闭VHL几乎让它们的寿命延长了一倍。随后他们转向了罹患一种人类线粒体疾病——Leigh 综合征的小鼠。研究人员让这些动物处在长期稀薄的空气中——与人们在阿尔卑斯山脉最高的勃朗峰顶峰上体验的氧水平相似。相比未处理小鼠大约2个月的存活期，缺氧处理组小鼠生存时间超过了6个月。“结果远比我们预期的更加惊人，”Mootha说。

　　Mootha研究小组仍在设法了解缺氧为何能帮助罹患线粒体疾病的动物。“这是非常违反直觉的。这真的很新奇，并采用了动物模型……这绝对是戏剧性的，”Stacpoole说。Mootha提出一种可能就是，在缺氧抑制急需的ATP生成的同时，它也减少了自由基的生成，自由基是一些可以损伤组织的有害分子，其有可能导致了线粒体疾病患儿的一些问题。研究小组考虑的另一种可能是，缺氧激活了替代的ATP生成信号通路，帮助生物体正常发挥机能。

　　持续缺氧对人类是不现实的，剥夺细胞的氧气还可以刺激癌症。但或许还有其他的方法来利用控制缺氧的信号通路，例如采用某些药物。Mootha和同事们也在研究间歇性低氧是否可与持续低氧产生同样的效应；这将更容易在人类身上进行测试，例如在夜晚将人置于低氧帐篷中。

　　加拿大安大略省金斯顿女王大学心脏病学家Stephen Archer说，应该谨慎考虑缺氧的潜在利益和危害。然而考虑到当前线粒体疾病缺乏治疗办法，他仍然对开展更多的动物实验测试这一想法持开放态度，并对其他人发出了同样的呼吁。

　　线粒体疾病是最复杂的全遗传疾病之一。2014年2月，日本筑波大学发表公报说，该校林纯一教授领导的研究小组在动物实验中发现，通过选择卵子，可以防止线粒体疾病在动物“母婴”间遗传。

　　2014年3月，美国Whitehead 研究所David Sabatini实验室的研究生Walter Chen和博士后Kivanc Birsoy，发现了如何挽救这些经受线粒体功能障碍的细胞，这一发现可为这类疾病带来新的疗法。

　　2015年2月，中国科学院广州生物医药与健康研究院刘兴国研究组，揭示了线粒体疾病中的线粒体功能互补之谜，首次发现一种新的线粒体功能互补模式：“初始代谢补偿”效应及其调控机制。该发现对线粒体间物质交换和功能补偿效应带来了“概念性”的突破，为线粒体疾病的治疗提供了理论基础和新的靶点。