Science揭示表观遗传研究遗漏的重要一环

　　根据由伦敦大学玛丽皇后学院(QMUL)领导的一项研究，在怀孕期间母亲饮食可以永久地影响后代的特征，如体重的这一过程，可以受到基因组一个意想 不到的部分中遗传变异的强烈影响。这一研究发现可以阐明以往许多的人类遗传研究无法完全解释某些疾病，如2型糖尿病和肥胖遗传机制的原因。

　　这项发表在《科学》（Science）杂志上的研究，证实了核糖体DNA(rDNA)的遗传变异可能推动了子宫内环境如何决定后代的一些特征。rDNA是构成细胞内蛋白质构建机器——核糖体的遗传物质。

　　伦敦大学玛丽皇后学院首席研究员Vardhman Rakyan教授说：“核糖体DNA的遗传变异似乎发挥了这样的重要作用，这一事实表明许多的人类遗传研究都可能遗漏了这一谜题的一个关键部分。这些研究只关注了个体基因组的单拷贝部分，而忽视了核糖体DNA。”

　　“这有可能是迄今为止我们只能解释许多健康状况很小一部分遗传可能性的原因，这在诸如2型糖尿病一类的代谢疾病中非常有意义。”

　　与遗传因子一同起作用决定个体特征的一些环境因素也存在于子宫内环境中。当后代还在子宫中时，他们的母亲在环境方面的经历（例如，饮食、压力、吸烟），会影响后代成年时的一些特征。这种“发育编程”被认为是当前看到的肥胖流行最大的贡献者。

　　这一过程的一个主要贡献因素是“表观遗传学”。它描述了自然发生的基因修饰控制了基因的表 达方式。一种这样的修饰涉及用称作为甲基的化合物来标记DNA。这些表观遗传标记决定了哪些基因表达或是不表达。肝细胞和肾细胞在遗传上相同，它们的表观 遗传标记却不同。有人提出响应恶劣的子宫内环境，后代的表观遗传谱将会发生改变。

　　2013年，一项争议性的小鼠研究报告称，某些恐惧可数代遗传。作者们认为类似的现象有可能会影响人类的焦虑和成瘾性。这项研究发表在Nature Neuroscience杂志上。

　　2014年发表在Cell杂志上的一项研究，揭示由于下丘脑（一个调控代谢的重要脑区域）的一些神经元回路出现异常，高脂饮食小鼠母亲生下的后代更 容易患肥胖和糖尿病。这些研究结果表明，孕妇在妊娠的末三个月消耗大量脂肪，有可能会让她们的孩子面临终身肥胖及罹患相关代谢疾病的风险。

　　2014年发表在Science杂志上的一项小鼠研究也证实如果一名孕妇营养不良，由于所谓的“表观遗传”效应，她的孩子罹患肥胖症和2型糖尿病的风险要高于一般人。妊娠期的这种营养“记忆”还可通过雄性后代的精子传递给下一代，提高她们孙辈的疾病风险。

　　在这里，研究人员比较了当给予一种低蛋白饮食（8%的蛋白质）和正常饮食（20%的蛋白质）时怀孕小鼠的后代。在断奶后，所有的后代小鼠均被给予正常的饮食，研究小组随后检测了母亲接受低蛋白饮食和未接受低蛋白饮食的后代的DNA甲基化差异。

　　Rakyan教授说：“起初，我们一无所获，但当我们以另一种方式查看数据时获得了一个巨大的惊喜。我们查看了核糖体DNA数据，发现了巨大的表观遗传差异。”

　　“当细胞受到压力时，例如当营养物质低水平时，它们会改变蛋白质生产来作为一种生存策略。在我们的低蛋白小鼠母亲中，我们看到它们的后代具有甲基化的rDNA。这减慢了它们rDNA的表达，这可能影响了核糖体的功能，使得后代体积较小——要轻差不多25%。”

　　这些表观遗传效应发生在后代还在子宫内时的一个关键发育窗口，但却造成了永久的影响延续到成年期。因此，相比于断奶后后代自身的饮食，怀孕时母亲的低蛋白饮食有可能对后代的表观遗传状态造成了更严重的影响。

　　Rakyan教授补充说：“将目光放到表观遗传标记之外，当我们关注rDNA的基本遗传序列时，我们发现了更大的惊喜。即使研究中所有的喂养小鼠基 因相同，我们发现个体小鼠之间的rDNA在遗传上却并不相同，甚至在个体小鼠体内， 不同的rDNA拷贝在遗传上也不同。因此，rDNA巨大的变异也在决定后代特征中起着重要的作用。”

　　在任何指定的基因组中都有多个rDNA拷贝，Rakyan教授和同事们发现并非所有的rDNA拷贝都在表观遗传上做出响应。在母亲喂给低蛋白饮食的后代中，只有一种形式的rDNA：“A变体”似乎经历了甲基化并影响了体重。

　　这意味着小鼠的表观遗传反应是由这一rDNA遗传变异所决定——有着越多A变体型rDNA的小鼠最终越小。

　　在不同的研究中2型糖尿病的遗传可能性预计在25-80%。但只有20%的遗传可能性可以通过患者的基因组研究来进行解释。rDNA遗传变异似乎起着重要的作用，没有纳入到这些研究中去的rDNA分析有可能可以解释这一缺失的遗传可能性。

　　研究结果还补充了发现喂给高脂饮食的小鼠后代中rDNA甲基化增加的其他研究。这表明甲基化是一种普遍的应激反应，或许还可以解释在世界各地发生的肥胖症上升。