Science重要成果：破坏癌细胞的诡计

　　为了避免遭受我们的免疫系统破坏，癌细胞会耍一些诡计。当它们分裂形成肿瘤之时，它们飞行在吞噬死亡细胞和危险入侵物的重要免疫细胞——巨噬细胞的雷达之下。如今，许多的抗体药物都是在某种程度上通过标记肿瘤细胞，促使巨噬细胞破坏这些细胞，来治疗癌症患者。尽管这些药物延长了患者生命，但它们并不总能够很好地发挥作用，部分原因在于癌细胞通过向免疫细胞发送一种“别吃我”信号，进行了抵抗。现在，研究人员生成了一种可以关闭这一信号的小蛋白，证实在小鼠体内它可以显著提高抗体药物缩小肿瘤的效力。

　　斯坦福大学的干细胞生物学家Irving Weissman，一直致力于研究负责传播这种“别吃我”信号的蛋白。一种称作为CD47的蛋白，保护了白血病细胞和其他的细胞免受巨噬细胞的攻击。去年，Weissman研究小组报告称，开发了一种抗体可以阻断癌细胞的CD47，刺激巨噬细胞破坏小鼠体内的肿瘤。获得来自加州再生医学研究所2000万美元的资金资助，这一抗CD47抗体将很快进行人类安全测试。

　　虽然这种抗体疗法非常有前景，但也存在缺陷：例如，它们的尺寸相对较大，使得它们不容易穿透肿瘤，并且它们还具有毒副作用。因此，Weissman 研究小组与斯坦福大学结构生物学家Christopher Garcia合作，测试了一种不同的阻断CD47的方法。研究人员将这项新研究在线描述在5月30日的《科学》(Science)杂志上。

　　合作者们一开始研究了一种叫做SIRPα的蛋白，SIRPα伸出巨噬细胞表面与CD47结合，接收肿瘤细胞的“别吃我”信号。他们的想法是，设计一种自由漂浮的合成SIRPα来阻断CD47，从而使得巨噬细胞真正的SIRPα无法结合到癌细胞上。Garcia实验室合成了许多版本的SIRPα蛋白，确定了它们的结构，发现两种形式的SIRPα蛋白能够更紧密地结合CD47，相比于天然SIRPα受体结合力高5万倍。

　　将这些合成SIRPα添加到癌细胞和巨噬细胞培养皿中，研究人员发现它们并没有起太大的作用，巨噬细胞仍旧忽视癌细胞。研究人员意识到，肿瘤特异性的抗体药物是首先引起巨噬细胞对癌细胞注意的必要条件。当他们投入一种肿瘤特异性的抗体药物时，组合疗法对细胞培养物以及移植癌细胞的小鼠发挥了强大的作用。例如，只给予利妥昔单抗(rituximab)或SIRPα蛋白，小鼠体内的淋巴瘤只是生长更为缓慢，而用两种药物联合治疗的大多数小鼠肿瘤在7个月内几乎消失。研究人员证实将SIRPα添加到乳腺癌药物赫赛汀(曲妥珠单抗，Herceptin)中也可以更快速地缩小乳腺癌小鼠体内的肿瘤。 “SIRPα削弱了癌细胞保护自身免受破坏的能力，”Garcia解释说。

　　由于合成SIRPα蛋白相对无毒，Garcia和Weissman希望他们能够获得资金，将它们快速开发为一种实验性药物。“我想看到尽快开展人体测试，”Garcia说。

　　约翰霍普金斯大学癌症免疫学家Drew Pardoll认为：“用小蛋白代替大抗体阻断CD47的想法非常的好。就我所知，之前没有人采用过这种方法。”不过，他谨慎地指出，与通过解除免疫系统制动器来发挥作用的其他新疗法一样，有可能会存在副作用。“这些负调控信号通路并非无缘无故地存在，它们对于正常细胞起重要的作用。例如CD47‘别吃我’信号还可以保护红细胞免受免疫系统破坏。”

　　阿姆斯特丹大学细胞生物学家Timo van den Berg认为：“尽管数据相当由说服力且令人兴奋，由于CD47表达于机体的大多数细胞中，这些细胞将会吸收SIRPα蛋白，使得很难有足量的SIRPα 蛋白作用于肿瘤细胞。”他自己的研究小组正在研究一种抗体，以阻断出现在巨噬细胞上的SIRPα受体，利用这种方法来阻止免疫细胞接收癌细胞的迷惑信号。 Garcia回应说，尽管他认为他们的方法将在患者体内很好地起作用，“当然从其他的方向来进行阻断也是可行的策略，值得一试。”