Science：创建大脑“零件”列表——DNA甲基化解析神经元多样性

　　8月11日，《Science》期刊最新发表了一篇题为“Single-cell methylomes identify neuronal subtypes and regulatory elements in mammalian cortex”的文章，首次从表观遗传学层面，解析人类和小鼠大脑中行使不同功能的神经元亚型。

　　在显微镜下，很难分辨任意两个神经元的区别。所以，来自于Salk研究所和加州大学圣地亚哥分校的科学家们转向分子水平，通过分析单个脑细胞的甲基化修饰，用于说明脑细胞不同于邻近细胞的细节。

　　解析大脑细胞

　　哺乳动物的大脑中包含有很多不同的神经细胞，但是具体有多少种一直未有定论。科学家们相信，对神经细胞的分类有助于我们更好地了解大脑发育以及功能紊乱。每一个细胞的甲基化修饰都意味着一个独特的标记，有助于我们对神经元分类。

　　在过去，为了研究神经元之间的不同，科学家们会分析每个脑细胞的RNA水平。但是当细胞暴露于不同的环境，RNA水平会迅速改变。考虑到DNA甲基化是一个稳定的表观遗传学标记，所以Salk研究所的科研团队决定从从表观遗传学入手，对单个脑细胞进行分析。

　　文章通讯作者、Salk基因组分析实验室主任、霍华德•休斯医学研究所研究员Joseph Ecker认为：“将大脑独立成单个细胞，这是非常惊人的尝试。我们通过测序基因的甲基化水平，识别更多新的脑细胞类型以及它们的基因调控元素。这些修饰让神经元不同于彼此。”

　　研究团队以小鼠和人类大脑为研究样本，锁定在负责复杂思维、性格、社会行为和决策等功能的大脑额叶皮层。他们从小鼠额叶皮质中分离出3377个神经细胞，并从一个25岁成年人的额叶皮质中分离出2784个神经元。

　　随后，他们利用一种最新开发的方法——snmC-seq，对每个神经元的甲基化进行测序分析。神经元有两种甲基化类型——CG甲基化和非CG甲基化。

　　“我们的研究表明，我们可以根据甲基化定义神经类型。” Salk高级研究员、文章作者Margarita Behrens表示，“为什么位于同一区域、看起来也类似的神经元行为方式却不一样？现在，这一研究将有望解释一二。”

　　结果显示，基于甲基化水平，小鼠额叶皮层的神经元共有16种亚型，而人类额叶皮层的神经元则更为多样化，共分成21种亚型。相比于兴奋神经元，抑制型神经元在老鼠和人类之间展现出更保守的甲基化模式。

　　研究还发现了新的人类大脑细胞类型。这些结果有助于我们更深入地了解人类大脑与其他动物的区别。下一步，研究团队将扩大研究范围，进行大脑其他区域的甲基化研究。

　　Salk研究助理、文章共同一作Chongyuan Luo表示：“我们的目标是创建一个关于小鼠和人类大脑的‘零件’列表。”

　　一旦这一“零件列表”完成，对于患有脑部疾病的人而言，我们可以探索他们的神经元是否与健康人不同。Chongyuan Luo 希望，即便只有1%的细胞存在缺陷，我们也有能力找到它们。