Science：如何诱导细胞凋亡，对抗致命的纤维化

图片来源：Science Translational Medicine期刊官网

　　正常情况下，肌成纤维细胞（myofibroblasts）负责创伤愈合、纤维化形成。当它们完成修复损伤组织的工作之后，会启动凋亡程序“自我毁灭”（self-destruct）。但是，一旦它们不响应凋亡信号，反而过度活跃下去，最终会导致瘢痕的形成（由坚硬的结缔组织累积而成），进而阻碍器官正常运作。

　　如何选择性消灭肌成纤维细胞（myofibroblasts）？来自于麻省总医院（MGH）的研究团队找到了关键蛋白，并在小鼠模型上验证了逆转组织纤维化的可能。

　　重点研究硬皮症

　　在最新的研究中，科学家们将研究重点放在一个备受关注的纤维化疾病上——自发免疫性硬皮症（autoimmune condition scleroderma）。

　　这种疾病的患者常常面临皮肤增厚、纤维化至硬化、萎缩，而且这种退行性病变会进一步危害肺、心脏、肾脏等器官。疾病晚期，不少患者会因为肺部受损、窒息而死。

　　文章作者、麻省总医院（MGH）医生Andrew Tager投入数年时间研究肺纤维化，但遗憾的是，去年夏天因为胰腺癌去世。他曾经的学生、MGH的组织再生学专家David Lagares继续带领团队完成相关研究。

　　他们专注于最核心的挑战：如何“诱导”肌成纤维细胞自我凋亡？有意思的是，他们发现，在肌成纤维细胞造成硬皮症过程中，线粒体会表达一种引发凋亡程序的关键蛋白——BIM。但是，成纤维细胞并没有凋亡。“这意味着，有某些原因阻止了凋亡程序。” Lagares推测道。

肝脏组织上过度增生的结缔组织（紫色）（图片来源：SPL/Science Source）

　　挖掘阻碍细胞凋亡的原因

　　基于先前的工作，研究团队锁定一个蛋白家族——BCL-2，负责诱导或者阻止细胞凋亡。研究人员推测，这些蛋白的“平衡”一旦紊乱，会造成成纤维细胞的过度活跃。

　　为验证猜想，团队以患有硬皮症的小鼠为模型，发现在BCL-2蛋白家族中有一个成员Bcl-xL，负责阻止凋亡、造成纤维化的加剧。所以，他们进一步推测：如果敲除Bcl-xL蛋白，这类细胞将如期消亡。

　　逆转纤维化

　　navitoclax（ABT-263）药物是一款在研的BCL-2抑制剂，目前正处于临床试验中（治疗多种实体瘤）。David Lagares团队发现，navitoclax可以特异性靶向纤维化细胞，不仅仅能够停止硬化过程，还能够逆转纤维化的影响。虽然背后的机制并不清楚，但是navitoclax确实能够消除小鼠体内的瘢痕。

　　需要注意的是，Bcl-xL蛋白并不是阻碍纤维化细胞凋亡的唯一蛋白。

　　通过分析采集自6名患者的纤维化皮肤样本，研究人员发现，有不同的细胞凋亡蛋白负责纤维化过程。其中，3名患者病变的“罪魁祸首”是Bcl-xL蛋白，而另外3名却有可能源于另一种蛋白，或者两种蛋白共同作用的结果。

　　尽管还有很多未知，而且仅仅只靠一种靶向单一蛋白的药物并不能完全治疗硬皮症，但是这一研究成果进一步证实了“精准医疗”的意义——不同的患者，不同的致病蛋白。

　　Lagares希望进一步采集更多的硬化症患者的皮肤样本进行研究，从而深入了解成纤维化细胞凋亡过程的细节。