Science：意外！甲状腺激素让我们失去心脏再生能力

　　尽管在美国每年发生的73.5万起心脏病发作中，大多数患者都存活了下来，但是与体内许多其他细胞不同的是，心脏细胞一旦遭受损伤，就不能够再生。在一项新的研究中，来自美国、澳大利亚和法国的研究人员发现，这个问题可追溯到我们最早的哺乳动物祖先，这些哺乳动物祖先可能失去了再生心脏组织的能力来换取温血状态（endothermy，也译作温血性），这是一场浮士德式的进化交易，它开启了哺乳动物时代，但却让现代人在心脏病发作后容易受到无法弥补的组织损伤。相关研究结果于2019年3月7日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Evidence for hormonal control of heart regenerative capacity during endothermy acquisition”。

　　温血的优势

　　早期的哺乳动物是小型的啮齿类动物，它们出现在一个由冷血动物主宰的世界里。早期的哺乳动物没有直接竞争，而是进化出一种新的策略，这让它们能够具有新的特性：温血状态。虽然无法调节自身体温的冷血动物受到不断变化的天气条件的制约，只能生活在温带地区，但是温血哺乳动物却能生活在较为寒冷的地区，并在夜间大量繁殖。但是，正如这项新的研究显示的那样，这付出了高昂的代价。

图片来自CC0 Public Domain。

　　论文通信作者、美国加州大学旧金山分校心血管研究所研究员Guo Huang博士说道，“许多低等脊椎动物能够再生身体部位和器官，包括心脏，但是大多数哺乳动物都不能做到这一点。这种特征在从冷血到温血的过渡过程中消失了。”

　　乍一看，哺乳动物调节体温的能力与其不能够修复心脏损伤之间不存在明显的关联性。但是这项新研究表明这些看似完全不同的生物学特征与甲状腺激素有着千丝万缕的联系。

　　甲状腺激素阻止心脏细胞再生

　　甲状腺产生一对经过充分研究的激素，已知这些激素可调节体温、代谢率和正常的心脏功能。鉴于这些激素在促进热量产生以维持体温方面发挥着关键作用，因此它们被认为是从冷血到温血的进化过渡背后的驱动力。

　　但是，这项新的研究表明，这些激素也有助于关闭心脏细胞分裂，从而阻止心脏组织在遭受损伤后自行修复。这一发现首次证实甲状腺激素、心脏发育和修复以及温血进化之间的关联性。

　　Huang说，“在我们的研究之前，科学家们已知道甲状腺激素对于控制心率和心脏收缩能力非常重要。但是，与心脏再生潜力之间的关联性之前从未发现过。”

　　Huang团队采用一种多物种方法，比较了41种不同脊椎动物物种中的心脏细胞“倍性（ploidy）”---细胞中每对染色体的拷贝数。倍性与细胞分裂和复制的能力密切相关。事实上，所有活跃分裂的动物细胞都是二倍体，每对染色体仅有一对，在每对染色体中，一个来自母本，另一个来自父本。相反，多倍体细胞含有每对染色体的多个拷贝并且通常不能分裂。

　　这种比较方法揭示了倍性与体温之间存在明显的关联性。冷血动物---鱼类、两栖动物和爬行动物---的心脏细胞主要是二倍体，并通过加快细胞分裂对心脏损伤作出反应。温血哺乳动物的心脏细胞主要是多倍体，而且实验室实验证实这些细胞很少因心脏损伤而发生分裂。

　　Huang说，“这导致我们猜测这些负责调解体温的甲状腺激素也可能负责二倍体-多倍体转变和心肌细胞停滞。”

　　这些研究人员在一系列的实验室实验中证实了他们的猜测。这些实验涉及小鼠和斑马鱼，其中小鼠是一种心脏细胞通常无法再生的温血哺乳动物，而斑马鱼是一种冷血动物，因能够完全修复它的心脏而闻名，即便通过外科手术切除一大部分---高达20%，也是如此。

　　在甲状腺激素水平发生变化后，哺乳动物会增加心脏愈合能力，而鱼类会失去这种能力

　　在子宫中，小鼠具有二倍体心脏细胞，它们定期复制以产生新的心脏组织。但是，新生小鼠的心脏细胞经历快速多倍化并失去分裂的能力---这些事件与循环甲状腺激素增加50多倍相吻合。

　　实验表明，这些事件不仅仅是巧合。当这些研究人员给新生小鼠注射了一种阻断甲状腺激素受体的药物并在两周后检查了它们的心脏时，他们发现二倍体心肌细胞的分裂次数是未接受药物治疗的小鼠的四倍。当施用一种阻止甲状腺激素产生的不同药物时，他们观察到类似的结果。

　　这些研究人员还培育出基因工程小鼠，它们的心脏细胞缺乏功能性的甲状腺激素受体，这使得它们的心脏发育不受甲状腺激素的影响。与正常小鼠不同的是，他们发现这些突变小鼠具有显著数量的活跃分裂的二倍体心脏细胞。此外，当他们限制血液流向心脏---这种情况通常会对心脏组织造成永久性损伤---时，他们观察到与正常小鼠相比，心脏细胞分裂数增加10倍，瘢痕组织减少了62％。与此同时，超声心动图显示，在遭受损伤后心脏功能比正常小鼠提高11％。

　　与小鼠和其他哺乳动物形成鲜明对比的是，成年斑马鱼的循环甲状腺激素水平相对较低。这让Huang想知道，增加甲状腺激素的水平是否会关闭这种让斑马鱼心脏具有较强弹性的自我修复机制。

　　这些研究人员在斑马鱼水箱中将甲状腺激素添加到水中，然后通过手术切除一部分心脏并为斑马鱼提供充足的恢复时间。在正常情况下，斑马鱼能够在几周内完全修复这种损伤。但是，在较高的甲状腺激素环境中饲养的斑马鱼的心脏细胞分裂减少了45％，多倍体心脏细胞显著增加，受伤后心脏组织具有明显的瘢痕组织形成。就像哺乳动物一样，甲状腺激素导致斑马鱼的心脏再生受损。

　　Huang说，“我们的结果证实了甲状腺激素在调节心脏细胞增殖方面的进化保守功能，并表明再生潜力的丧失是一种让哺乳动物变得温血的权衡。对于早期哺乳动物来说，温血比保持再生潜力更有利。但是如今，随着医疗改善让我们能够活得更久，这种心脏再生的丧失变得更加成问题并且是心脏病的根本原因。”