Science：揭示出黑色素瘤抵抗免疫治疗之谜

　　癌症科学家面临的一个紧迫的问题就是为什么免疫疗法在一些患者中取得了显著的效果，但对大多数患者是没有效果的。如今，来自美国达纳-法伯癌症研究所的两个研究小组独立地发现了癌细胞中的一种影响着它们是否对被称作免疫检查点抑制剂的免疫治疗药物产生抵抗力或作出反应的遗传机制。这些发现揭示出潜在的新型药物靶标，并且有可能将免疫治疗的益处延伸到更多的患者和更多的癌症类型。相关研究结果于2018年1月4日在线发表在Science期刊上，论文标题为“A major chromatin regulator determines resistance of tumor cells to T cell–mediated killing”。

　　这项研究鉴定出黑色素瘤细胞的免疫治疗抵抗机制。它是由达纳-法伯癌症研究所的Kai Wucherpfennig博士和Shirley Liu博士领导的。

　　这个研究小组都发现了对免疫检查点抑制剂的抵抗作用受到一组调节着DNA在细胞中如何包装的蛋白发生的变化的严格控制。这组被称作染色质重塑复合物的蛋白是SWI/SNF；它的组分是不同的基因编码着的，其中包括ARID2、PBRM1和BRD7。SWI/SNF的作用是打开紧密缠绕的DNA片段，这就使得它的蓝图能够被细胞读取，从而激活某些基因表达。

　　在这项研究中，由Wucherpfennig领导的一个研究小组利用基因编辑技术CRISPR/Cas9筛选黑色素瘤细胞基因组中发生的让肿瘤抵抗免疫T细胞杀伤作用的变化。T细胞在免疫系统对感染和癌细胞产生的反应中发挥着重要的作用。

　　通过这种筛选，这些研究人员发现了大约100个基因似乎控制着黑色素瘤细胞对T细胞杀伤作用的抵抗性。让这些基因失活使得这些癌细胞对T细胞的杀伤变得敏感。通过缩小筛选范围，他们鉴定出SWI/SNF染色质重塑复合物的PBAF亚型参与抵抗免疫T细胞的杀伤作用。

　　当PBRM1基因在实验中被敲除时，这些黑色素瘤细胞对T细胞产生的干扰素-γ变得更加敏感，并且作为应答，产生招募更多的抵抗肿瘤的T细胞进入肿瘤中的信号分子。据这些研究人员所称，PBAF复合物中的另外两个基因ARID2和BRD7也在一些癌症中发生突变，而且这些癌症，如缺乏ARID2功能的黑色素瘤，可能也对免疫检查点抑制剂作出更好的反应。

　　这些研究人员注意到这些基因的蛋白产物“代表着免疫治疗的靶标，这是因为让这些突变失活让肿瘤细胞对T细胞介导的攻击变得敏感。”他们补充道，发现改变这些靶分子的方法“将会把免疫治疗的益处扩大到更大的患者人群，包括迄今为止对免疫疗法产生抵抗力的癌症患者。”