Science：揭示麻疹病毒感染引起免疫失忆机制

　　在过去的十年中，越来越多的证据表明，麻疹疫苗通过两种方式提供保护：它不仅可以预防这种众所周知的以起斑点和发烧为症状的经常将儿童患者送往医院的急性疾病，而且似乎还可以在长期内预防其他感染。这是如何做到的呢？

　　一些研究人员提出这种疫苗可以全面增强免疫系统。其他人则认为这种疫苗的广泛保护作用源于预防麻疹病毒感染本身。根据这种理论，这种病毒会损害人体的免疫记忆，从而引起所谓的免疫失忆（immune amnesia）。通过预防麻疹病毒感染，这种疫苗可防止机体丧失或“遗忘”它的免疫记忆，并保持它对其他感染的抵抗力。

　　过去的研究提示了免疫失忆的影响，即麻疹病毒感染后的免疫抑制作用可持续长达两到三年。但是，许多科学家仍在争论哪种假设是正确的。关键问题包括：如果免疫失忆是真的，它究竟是如何发生的？严重程度如何？

　　如今，在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院、布莱根妇女医院、哈佛大学陈曾熙公共卫生学院、芬兰赫尔辛基大学和荷兰鹿特丹大学医学中心的研究人员提供了急需的答案。他们发现麻疹病毒清除了11％～73％的不同抗体，这些抗体可以保护人体免受病毒和细菌的感染---从流感病毒到疱疹病毒，再到导致肺炎和皮肤感染的细菌，这就意味着这些抗体让人体对这些病原体产生免疫力。相关研究结果发表在2019年11月1日的Science期刊上，论文标题为“Measles virus infection diminishes preexisting antibodies that offer protection from other pathogens”。

图片来自G. Xu et al./Science 2015。

　　因此，如果人们在感染上麻疹病毒之前有100种不同的抗水痘抗体，那么他们可能在感染麻疹病毒之后仅有50种抗水痘抗体，从而使得它们的水痘防护能力减半。如果丢失的某些抗体是称为中和抗体的有效防御，那么保护作用可能会更低。

　　论文第一作者兼论文共同通讯作者、哈佛医学院Stephen Elledge实验室博士后研究员Michael Mina（如今是哈佛大学陈曾熙公共卫生学院流行病学助理教授）说，“想象一下，你对病原体的免疫力就像随身携带一本犯罪分子的照片，有人在里面打了很多洞。那么，如果你看到犯罪分子，就很难认出他们，尤其是如果在重要的识别特征（例如眼睛或嘴巴）上打了个洞。”

　　这些作者说，这项研究是第一个测量由麻疹病毒引起的免疫损伤的研究，并强调了通过接种疫苗预防麻疹病毒感染的价值。

　　Elledge说，“麻疹病毒对人们的威胁比我们以前想象的要大得多。我们如今知道这种机制在于它清除了免疫记忆而引起的长期危险性，这表明麻疹疫苗的益处甚至超过我们所知道的。”

　　这一发现，即麻疹病毒清除了人体抗体库因而部分剔除了对大多数以前接触到的病原体的免疫记忆，支持了免疫失忆假说。

　　Mina补充说：“这是迄今为止表明免疫失忆存在并影响我们真正的长期免疫记忆的最佳证据。”Mina在2015年的一篇论文（Science, 2015, doi:10.1126/science.aaa3662）中首次发现了麻疹病毒对儿童长期死亡率的流行病学影响。

　　Elledge团队的这项新的研究与另一个团队在Science Immunology期刊上报道的一篇论文同时发表，该论文通过测量由麻疹病毒引起的B细胞变化给出了补充结论。布里格姆妇女医院医学助理教授Duane Wesemann在Science Immunology期刊上撰写了一篇随行社论，对这两个研究团队开展的研究进行了介绍。

　　Elledge、Mina及其同事们发现那些在麻疹病毒感染中幸存下来的人会在重新接触到其他病毒和细菌后逐渐恢复以前对它们产生的免疫力。但是由于此过程可能要花费数月甚至数年的时间，因此人们在此期间仍然容易受到这些感染引起的严重并发症的伤害。

　　鉴于这一发现，这些研究人员说，临床医生可能需要考虑对以前所有常规疫苗（比如肝炎疫苗和脊髓灰质炎疫苗）进行一次加强注射，以增强从麻疹病毒感染中康复的患者的免疫力。

　　这些作者说：“麻疹疫苗接种可以减轻长期痛苦，这种痛苦可能源于免疫失忆和对其他感染的易感性增加。”

　　前进两步，后退一步

　　根据世界卫生组织（WHO）的数据，麻疹是人类已知的最具传染性的疾病之一，在开发疫苗之前，每年平均杀死260万人。广泛的麻疹疫苗接种大大降低了死亡人数。

　　然而，据世界卫生组织报道，由于缺乏接种麻疹疫苗的机会和拒绝接种麻疹疫苗，全世界仍然有700多万人感染麻疹病毒，每年造成10多万人死亡，而且，病例还在增加，在2019年初增加了两倍。美国疾病预防控制中心（CDC）称，在美国，麻疹感染者需要住院治疗，并且有些人会经历众所周知的长期后果，包括脑损伤，视力和听力丧失。

　　先前对免疫失忆进行的流行病学研究表明，如果科学家们将麻疹对免疫力的破坏性影响导致的死亡考虑在内，那么麻疹导致的死亡率甚至可能更高（约占所有儿童死亡率的50％）。

　　答案在血液中

　　Elledge和Elledge实验室的博士生Tomasz Kula在2015年开发的一种称为VirScan的工具使这项新发现成为可能。VirScan可检测血液中由于人体当前或过去接触病毒和细菌而产生的抗病毒抗体和抗细菌抗体，从而有助于全面了解免疫系统。

　　论文共同作者Rik de Swart在2013年的荷兰麻疹暴发期间收集了未接种疫苗的儿童的血液样本。在这项新的研究中，Elledge团队使用VirScan测量了de Swart采集过血液样本的77名感染上麻疹病毒的儿童在感染前和感染两个月后在其血液中存在的抗体。这些研究人员将这些数据与对115名未感染的儿童和成年人的测量数据进行比较。

　　这些作者说，当对这些样本进行初步检测时，他发现麻疹感染儿童血液中的其他病原体抗体显著下降，这“显然表明对免疫系统存在直接影响”。这一结果与Mina假设的麻疹诱发免疫失忆相似。

　　Elledge说：“这被证明是第一个明确的证据表明麻疹影响保护性抗体的水平，这就提供了支持免疫失忆的机制。”

　　随后，Elledge团队与约翰霍普金斯大学彭博公共卫生学院的Diane Griffin合作，测量了四只恒河猴（与人类存在密切亲缘关系的猴子）在感染麻疹病毒前和感染五个月后在其血液中存在的抗体。相比于de Swart在荷兰收集的人体血液样本，这涵盖了更长的感染后时期。与人体中的发现相似，这些恒河猴平均丧失了先前因接触病毒和细菌而产生的抗体的40％～60％。

　　进一步的测试表明，严重的麻疹感染比轻度感染更能降低人们的整体免疫力。这些研究人员说，这对于某些类别的儿童和成年人可能尤其成问题。

　　这些作者强调，这项新研究中观察到的影响发生在之前健康的孩子中。由于已知麻疹对营养不良的儿童造成的打击更大，因此在健康状况较差的人群中，免疫失忆的程度及其影响可能更加严重。

　　Elledge说：“普通儿童可能会从麻疹中摆脱出来，免疫系统有所下降，他们的身体尚能应付这一局面。但是处于边缘的孩子，比如那些患有严重的麻疹感染或免疫缺陷的孩子或营养不良的孩子，将面临严重的麻烦。”

　　至关重要的疫苗接种

　　这些研究人员发现，接种MMR（麻疹、腮腺炎、风疹）疫苗不会损害儿童的整体免疫力。这一结果与数十年的研究相吻合。

　　这些作者说，确保广泛的麻疹疫苗接种不仅将有助于预防仅在今年就直接归因于麻疹的120万例死亡，而且还可以避免由于免疫系统的长期破坏而导致的数十万例额外死亡。

　　Mina说:“这使得人们认识到了解和预防麻疹的长期影响的重要性，包括医生和家长未注意到的隐形影响。如果你的孩子得了麻疹，两年后又得了肺炎，你不一定会把两者联系在一起。麻疹本身的症状可能只是冰山一角。