Science：益生菌无法让人人受益

　　生活在我们肠道中的有益菌群（肠道微生物组）对免疫系统的发育和功能起重要作用。越来越多的证据表明，某些益生菌（将有益菌导入肠道中去的治疗方法）可以帮助缓解一些肠道疾病，如克罗恩病的某些症状。通过研究克罗恩病遗传风险因子与肠道细菌之间的相互作用，加州理工学院（Caltech）的研究人员发现了某些患者中这一疾病新的潜在病因，这一信息或许可促进益生菌疗法和个体化治疗的发展。

　　他们的研究结果在线发布在5月5日的《科学》（Science）杂志上。

　　以往，科学家们发现克罗恩病患者常常表现出他们的基因组及肠道微生物组均发生了改变。200多个基因牵涉对克罗恩病易感性起作用。多年来，这一领域的研究人员认为这些基因是通过感知致病菌及调动免疫反应杀死有害的细菌来正常发挥作用；当这些基因发生缺陷时，致病菌会在肠道中存活、繁殖，导致疾病。

　　论文的第一作者、加州理工学院生物学与生物工程学博士后学者Hiutung Chu说：“尽管我们相信这一切都是真的，在这项研究中我们很想看看，一些对感知致病菌起重要作用的基因是否也在感知促进免疫健康的有益菌时发挥重要作用。通常，来自这些有益共生菌的信号会促进抗炎反应，抑制肠道中的炎症。然而，感知及响应致病菌的基因发生突变也会损害对有益菌的反应。因此，这是对现有教条的一次新编撰。”

　　为了阐明这一点，Chu和微生物教授Sarkis Mazmanian实验室的同事们，设计出了几项实验来研究一些遗传突变可能破坏一种已知的有益细菌：脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）免疫增强效应的机制。研究人员利用脆弱拟杆菌处理携带无功能版本ATG16L1和 NOD2基因的小鼠来测试了他们的新理论。当前已知，ATG16L1和 NOD2基因在克罗恩病风险中起作用。

　　研究人员发现如果缺失其中的一个基因，小鼠无法响应脆弱拟杆菌形成疾病保护免疫细胞——调节性T细胞，甚至在用脆弱拟杆菌治疗后，ATG16L1缺陷肠病小鼠模型的一些症状仍未发生改变。

　　Chu和Mazmanian随后获得了来自Cedars-Sinai医学中心健康患者与克罗恩病患者的血液样本。Chu说：“我们看到某些患者的免疫细胞响应脆弱拟杆菌，而来自另一些患者的免疫细胞根本不响应。由于已经对来自Cedars的这些细胞进行了基因分型，我们能够匹配我们的结果及患者的基因型：携带保护版本ATG16L1的个体其免疫细胞响应治疗，而携带突变版本ATG16L1基因的患者不会对脆弱拟杆菌产生抗炎反应。”

　　Mazmanian说，研究结果表明这些基因的错误版本可以两种不同的方式：无法帮助破坏致病菌，及阻止通常由“好”细菌引起的有益免疫信号引起克罗恩病。“Hiutung证实人类微生物组中一些特异的细菌似乎利用了通常参与杀死细菌的这些基因编码的信号通路，向宿主发出有益的信号。”

　　Mazmanian说，这项研究工作揭示出了基因组与微生物组之间的重要关系，或许有一天可以利用它来改善临床实验中使用益生菌。“例如，我们以往的研究工作提出利用脆弱拟杆菌作为某些疾病的益生菌疗法。新研究揭示某些群体不能从这类治疗中受益是因为他们有这一遗传易感性。现在，一些临床试验没有很好地去鉴别哪些患者有可能对治疗做出最好的反应，但我们在小鼠模型中完成的试验表明，从概念上讲，你可以设计出更有效的临床试验。”

　　克罗恩病是以肠道，尤其是大肠和小肠的炎症为主要特征的一种疾病。尽管有许多治疗方法试图调节或抑制免疫系统，但它们并不总是起效，并具有严重的副作用。根据一项临床试验发布的结果，采用具有漫长、曲折历史的一种方法策略，一种新药似乎可以减轻克罗恩病的症状（Science关注：向着RNA开炮的反义新药 ）。

　　为了在生病期间保护肠道细菌，生病小鼠的肠道中生成了一种特殊的糖类来作为微生物群的食物及维持健康的微生物平衡。这一保护性的机制似乎还帮助抵抗了其他有害的病原体，其遭到破坏有可能在人类的一些疾病如克罗恩病中发挥了作用。来自芝加哥大学的科学家们将这些研究发现发布在了2014年的Nature杂志上（Nature：生病时不可或缺的糖 ）。

　　2014年在Nature Medicine发表的一项研究中，美国辛辛那提儿童医院医学中心的科学家报道称，他们的工作为研究许多可引起肠衰竭的疾病和状况，从出生时就出现的遗传病，到生命后期出现的疾病，如癌症和克罗恩病，提供了一种新的方法。这些研究也会推进可替代损坏人体肠道的组织培育的长期目标。”