Science：苦苦挣扎的艾滋病疫苗研制再陷困境

希望破灭。一项大型的HIV疫苗试验在中期分析后，就早早地结束了，该研究发现HIV疫苗根本不能证明自己的价值。

　　两项艾滋病病毒(HIV)疫苗试验的灾难性结果使研究人员再度陷入困境，从而更加难以对HIV疫苗研制策略的进行重新评估。他们同时也对一种被广泛应用于疫苗和基因治疗研究的载体表示担忧。HIV疫苗是一种能减缓艾滋病流行的最有效方法，然而这次的双重打击表明，成功的HIV疫苗仍遥不可及。

　　4 月22日传来第一条坏消息，相关的监督委员会对一项正在进行的、规模最大的HIV疫苗试验进行监督，随后建议研究者们终止试验。这项在美国进行的研究所用到的研究对象包括与男性发生性关系的男性以及变性女性。研究人员对两种疫苗的组合进行了观测，其中一种疫苗含有一些被缝合到DNA荒漠区的HIV基因，而另一种疫苗使用了一种弱化了的、能引起普通感冒的腺病毒，以承载艾滋病病毒的基因。监督委员会提取审查了研究数据，发现41名接种疫苗的个体发生了HIV 感染，而安慰剂组中仅有30人出现感染。美国国家过敏症和传染病研究院(National Institute of Allergy and Infectious Diseases，NIAID)在这项被称为HVTN 505的试验中投资了7720万美元，并耗费了11年之久的时间;在了解到这一情况后，NIAID立刻停止了疫苗接种。哥伦比亚大学医学中心(Columbia University Medical Center)的传染病专家Scott Hammer是这项研究的联合主席，他说：“这是一个巨大的打击。但是这也给我们一个明确的答案：疫苗根本就不起作用。”

　　Hammer指出，尽管接种疫苗的人群中出现额外感染的人数在统计上并无显著性意义，但是“即便疫苗接种组中仅多出了几例感染者，这都让人倍感担忧，我们必须对其进行深入研究。”“这种疫苗疗法中是否有一些成分能够使个体发生感染的风险更大呢?”

　　这种备受关注的“成分”就是腺病毒载体。2007年，一项被称为STEP的艾滋病疫苗研究也使用了同一种“Ad5”腺病毒载体，随后便中止了研究;该研究也发现疫苗接种组中的感染病例多于安慰剂组(《科学》(Science)，2007年10月5日，第28页)。一项分析表明，艾滋病感染会不成比例地发生在未接种疫苗者和曾携带Ad5抗体的个体身上，因此HVTN 505研究仅招募了一些不存在这些风险因素的研究对象。Hammer指出，HVTN 505的研究结果颠覆了“Ad5仅能使少数人更容易感染HIV”的假说。

　　在南非开展的一项STEP同类研究也于2007年结束。《科学》杂志日前获悉，该研究于近日完成了后续分析，分析发现Ad5疫苗与HIV感染风险之间存在着具有统计学显著性的关联。在这项“Phambili研究”中，总共有37名使用安慰剂的个体与63名接种疫苗的异性恋者出现了HIV感染，而疫苗接种组中的大多数被感染者是在最后一次接种疫苗后几年内发生感染的。 “Phambili研究”的主席Glenda Gray是南非索韦托的Chris Hani Baragwanath医院(Chris Hani Baragwanath Hospital)的一名儿科医生，他说：“我相信接种疫苗的人群中HIV感染率在增加，但是接下来的问题是：这是什么原因所导致的呢?我们难以从生物学角度来解释这种增加现象。目前我们正在绞尽脑汁查明原因。”

　　由于腺病毒载体被广泛应用于实验性疫苗和基因治疗的研究中，因此以上的研究结果具有极其深远的影响。加利福尼亚州圣地亚哥市斯克利普斯研究院(Scripps Research Institute)的免疫学家Dennis Burton说：“我认为现在已经出现了很多的问题，足以让我们深感担忧。”“从今往后，我们必须停止使用Ad5，如果有可能，还要停止使用所有腺病毒载体。”

　　HVTN 505试验的失败不仅表明了HIV疫苗的安全性问题，还凸显了HIV疫苗研究领域所面临的严峻挑战。来自于帕萨迪纳市加利福尼亚理工学院(California Institute of Technology)的诺贝尔奖获得者David Baltimore密切关注着HIV疫苗研制领域的动态，他说：“我们认为很简单的事情实际上并没有发挥作用。”

　　许多研究者们主张，为了保护个体，防止出现HIV感染，就需要用到一些能够在试管实验中“中和”HIV多种病毒变异体毒性的抗体。尽管研究人员已经确定了几十种具有“广泛性中和” 能力的抗体，但是目前仍未研制出一种能刺激免疫系统产生这些抗体的疫苗。Baltimore表示：“现在许多卓越的科学家们都在关注抗体到底能发挥何种作用。”

　　一些研究证据表明，一种仅能与HIV病毒结合、但不能中和病毒毒性的抗体就能够预防HIV病毒的感染。美国军方艾滋病研究项目(U.S. Military HIV Research Program，MHRP)在泰国开展的一项疫苗试验于2009年完成，该试验发现有31%的试验对象受到了疫苗的保护，未发生HIV感染;该试验也发现，疫苗的这种成功保护是因为有一些抗体能够与HIV上一段被称为V2环的区域结合(Science, 2 October 2009, p. 26)。HVTN 505也能够刺激V2结合性抗体的产生，但却不能产生保护作用。MHRP的病毒学家Jerome Kim是“RV144”泰国试验的负责人，他指出V2抗体的质量与数量在不同的研究中有所不同，V2抗体可能只是产生保护作用的一种相关物质。Kim 说：“RV144试验对V2抗体的关注为我们提供了一定的观察方向，但是它并不会成为所有研究的答案。”

　　在对HVTN 505试验的失败感到失望和困惑的同时，人们还真实地意识到HIV疫苗的开发实际上并没有什么进展。一项基于RV144的、改良后的大规模研究预计将于 2015年在南非开展;目前，除了这项研究以外，其他正在筹备中的所有HIV试验都处于最初期的阶段。斯克利普斯研究院的Burton说：“到了我们该进行深刻反思的时候了，不是么?”