Science：15万数据汇总！科学家绘制出人类基因组新图谱

　　 众所周知，世界上没有两个完全相同的有机体，每个人都是独一无二的，而造成人类DNA多样性的机制有两种：基因重组和新突变，或新的非遗传基因变异。随着利用全基因组序列数据开发的新基因图谱，安进基因研究子公司deCODE Genetics的科学家们发现了这两个过程的模式，为未来的医学研究提供了新的见解，他们的研究发表在医学期刊《Science》上。

　　基因测序和精准医疗是近年来讨论很热的两个概念。这两个词之所以能联系到一起，主要还是因为越来越多与疾病有关的基因得到确认，而更加个性化诊疗的需求，正在对传统的医学模式提出挑战，同时技术进步导致基因测序成本大幅降低，使得人们看到了它应用于临床诊疗的前景。

　　当代医学的诊断治疗主要以西医的解剖学为基础发展而来，而基因似乎可以超越解剖形态学的框架，在另一个维度上来解释和揭示疾病发生发展的变化。但是，由于基因测序相关其他技术还不够成熟和丰富，基因异常与疾病发生也不完全是一一对应的关系，因此目前更多还是作为传统诊断的补充和优化。

　　人类基因组的奥秘尚未完全揭开，基因测序的结果常常将明确和不明确的基因信息混合，如何在诊疗过程中根据人文、伦理、政策、经济等因素，平衡有用信息和无用信息的边界，并确保这些信息的准确可靠，是目前基因测序在推动精准医学发展时需要解决的自身问题。

　　为了解决目前的困局，纽约（基因组网）–安进公司的子公司“解码遗传学”(Decode Genetics)的研究人员根据全基因组测序和微阵列数据构建了人类基因组的遗传图谱，揭示了遗传多样性的具体机制。

　　研究人员利用冰岛父母和孩子的数据，在70086个减数分裂过程中，分别对56321个父本和306万个杂交子代进行了鉴定。有了这个，研究人员把目光投向了交叉位置，他们通过折叠全基因组测序数据来改进这些位置。

　　不仅如此，研究人员还估计了杂交在诱变中的作用。在近3000名接受全基因组测序的亲子三人组中，他们发现了200435个新突变。他们计算出，交叉事件附近的变异率比基因组平均值高出约50倍，并且它随距离的增加而降低。

　　然而，这些突变因父母不同而不同。在父代和母系杂交中，都会出现C到T的突变，而在父方杂交附近的这种突变往往发生在CpG环境中，而在母系交叉附近的突变则没有发生。研究人员说，这可能是由于种系发育过程中减数分裂的性别特异性时间差异造成的。

　　同样地，他们指出，表观遗传因素影响杂交，在转录区域中的交叉频率较低，包括以H3K36ME3和H4K20ME1组蛋白标记的区域，而在增强子区域，例如那些具有H3K27AC和H3K4ME1组蛋白标记的增强子区域中更为常见。

　　重组和新突变都促进了遗传多样性，促进了人类进化，而这种图谱使研究人员能够检查这些事件在基因组中发生的频率和地点。

　　利用来自超过15.5万个冰岛人的序列数据，deCODE研究了人类进化的两个关键驱动因素之间的位置、速率和联系。“我们在本文中展示的是，重组和新的突变是多么紧密地联系在一起。”deCODE的首席执行官、该研究的资深作者表示。

　　在交叉点附近观察到的新突变率增加，研究人员推断，进化引导了交叉事件向调节区域的方向发展，远离编码区。

　　与此同时，研究人员进行了一系列全基因组关联研究，以发现影响重组率和相关表型的基因位点。例如，20个位点与重组率中，其中3个位点编码了影响MEIOB、H2BFM和HFM1的编码变异，它们分别编码一个减数分裂特异蛋白、组蛋白H2B家族成员和一个DNA解旋酶。

　　研究人员说，他们的发现表明，重组是可以导致诱变。我们在这里看到的是，基因组是一个引擎，会一定范围内产生多样性，”斯特凡森补充说。“这显然有利于我们这一物种的成功，但对于一些患有罕见疾病的个体来说，却付出了巨大的代价。”

　　基因测序是朝阳行业，远未结束。未来的发展情况，一种可能是伴随计算机技术性能的革新性跃进，生物信息学迅速简单化，使得这一技术去中心化，成为每个医院实验室的桌面仪器。另一种可能是出现物流平台和云计算的革命，使得技术流程被分解，前期环节在医院完成，后期环节更加大规模中心化。这两种情况都会使得医生更加容易操作和使用基因测序，成为常用工具。相信监管政策也必然随之更加进步和灵活，促进精准医疗的到来。