Science：I型干扰素潜在的治疗HIV新策略

　　近日，斯克里普斯研究所（TSRI）的科学家获得了一个违背常理的研究发现，有可能促成新的方法清除艾滋病、乙型肝炎和丙型肝炎等疾病持续的病毒感染。相关研究论文刊登在了发表近期出版的《科学》（Science）杂志上。

　　新研究将焦点放在了机体的I型干扰素（IFN-1）蛋白上。自从50年前发现INF-I以来，人们一直将其视作是一种特别强有力的抗病毒药物，可引导免疫系统反应对抗机体外源入侵物。然而在新研究中，TSRI的科学家们在小鼠体内证实，IFN-I启动了持续性感染，限制了产生有效的抗病毒反应。

　　“我们的研究结果阐明了IFN-I蛋白在持续感染中所起的一种意料之外的作用，这对于我们如何治疗这些感染具有重要的意义，”该研究的高级研究人员、TSRI免疫学和微生物科学系教授Michael B. A. Oldstone说。

　　免疫抑制的秘密

　　数十年来，Oldstone和世界各地的病毒学家们一直在致力于了解，一些病毒成功在宿主体内持续存在的机制。

　　近年来只发现了一条大的线索，就是其中一些病毒特别有效地进入到了免疫系统的树突状细胞内。这些细胞是感染的重要探测器，通常通过生成IFN-1蛋白来对病毒感染做出响应。它们还生成了两种免疫增强蛋白（细胞因子/趋化因子），推动了一种强有力免疫反应；并生成了一些包括IL-10和PD-1在内的免疫抑制蛋白，充当制动系统将免疫反应维持在健康（非自身免疫）界限内。

　　持久性病毒可以利用这一免疫抑制效应达到自身的目的。在几个持续感染的实验模型和持续性感染的人体内，研究人员发现IL-10和PD-L1升高，随后抗病毒T细胞功能和数量下降。许多残存的T细胞不起作用，这一现象被称之为“T细胞耗竭”或“低反应性”。

　　令人惊讶的观察发现

　　为了更好地了解这一免疫抑制反应的形成机制，Oldstone和他的研究团队详细观察了持续病毒感染的早期事件。研究小组利用了Oldstone于大约30年前开发，现在作为标准的一种动物模型：感染淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）克隆（Cl）13病毒株的实验室小鼠。

　　初期的观察结果让他们感到惊讶。“感染一天后，持续感染时的血液IFN-I水平比非持续LCMV感染时高几倍，”Teijaro说。

　　这种持续性的LCMV Cl 13病毒株被证实更擅长于感染浆细胞样树突状细胞细胞，这类细胞被视为是病毒感染过程中主要的IFN-1蛋白来源。相比之下，Cl 13起源的LCMV Armstrong (ARM) 53b病毒株，生成了明显较少的IFN-1，并没有诱导持续的感染，而是生成了抗病毒效应CD8 T细胞；这种感染在7-10天内终止。Cl 13与ARM之有三个氨基酸的差异，其中只有两个氨基酸是重要的，一个在结合和进入树突状细胞所需的糖蛋白中，另一个在促进病毒复制的病毒聚合酶上。

　　清除越早，功能失常越少

　　浆细胞样树突状细胞生成IFN-Is，一直被视作是针对病毒感染的免疫反应的一个正常有益的组成部分。第一作者Cherie Ng说：“我们通常将IFN-1蛋白视作是抗病毒蛋白，以致越多IFN越好。”实际上，当她和John R. Teijaro用一种单克隆抗体，在Cl13感染前后阻断IFN-I-alpha-beta (-α-β)受体时，观察到IL-10和PD-L1生成急剧下降，过度的细胞因子/趋化因子表达（细胞因子风暴）丧失，维持了正常的次级淋巴组织结构。

　　科学家们发现，更长的时间内两种T细胞耗竭的诱导因子——免疫抑制性IL-10和PD-L1水平急剧下降，与抗病毒免疫反应恢复和病毒清除有关。尽管在感染后的第一天阻断IFN-I-α-β受体会导致血液中病毒水平增高，但它很快就引起了更强有力的感染清除反应。

　　“甚至在持续感染已经建立，T细胞开始耗竭后阻断IFN-I-α-β受体，我们仍然看到病毒明显更早被清除，”Ng说。

　　阻断IFN-I-α-β受体还可以阻止或逆转持续性LCMV病毒株造成的其他免疫功能失常，包括脾组织结构破坏，脾脏中淋巴样结构内的T细胞进入及维持减少。树突状细胞与T细胞互作是生成抗病毒效应CD8和CD4 T细胞的必要条件。“我们看到这一淋巴结构恢复，抗病毒细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞亚群增多，抗病毒CD4 T细胞功能恢复，”Teijaro说。

　　潜在的广泛应用

　　Oldstone和他的研究小组现在计划更详细地研究IFN-I信号通路。尤其是，他们希望确定IFN-I-α-β受体阻断策略是否能够对人体慢性病毒感染起作用。科学家们还将寻找具有相同功能的小药物分子。

　　“我们在LCMV模型中的大多数研究发现，都反映出了在人类持续感染中观察到的结果，即IL-10和PD-L2上调，淋巴结构破坏，”Oldstone说。

　　可以想象，IFN-I-α-β受体阻断策略可能会有广泛的临床应用。就病毒而言，全球有数以亿计的人体中发现有慢性HIV、乙型肝炎和丙型肝炎感染。其他常见的持续性感染病毒包括EB病毒、巨细胞病毒和致癌人类乳头瘤病毒。研究人员估计，普通人在任何时候都至少携带着数个持续、且通常沉默的病毒感染。