StephenElledgeScience发文特殊染色体会抑制癌症免疫应答

来自哈佛医学院，布里根妇女医院的研究人员发现，肿瘤是否会对免疫疗法产生反应，部分取决于它的染色体处于完整还是混乱状态。这项发现可以帮助科学家和医生更好地确定哪些癌症患者将从免疫治疗中受益。

这一研究成果公布在1月20日的Science杂志上，文章的通讯作者是2017“科学突破奖”的得主，哈佛医学院布里根妇女医院终身教授Stephen Elledge。Stephen Elledge是美国生物医学界天才级科学家，他博士毕业于麻省理工学院（MIT）生物学系，在斯坦福大学生物化学系做的博士后。

他在多个研究领域，如细胞周期调控、DNA 损伤应答机制、肿瘤细胞生物学、泛素连接酶的组成与调控、新型生物技术的开发与利用以及病毒的感染机制方面均有杰出贡献。他的研究阐明了真核细胞感知和应答DNA损伤的机制，并为癌症的发展和治疗提供了新见解。

在过去的几年中，癌症免疫疗法变得越来越热门，从最开始发现我们的免疫系统能抑制癌症生长，到后来发现癌细胞中免疫机制的多重作用，再到目前陆续跟进的临床实验，癌症免疫疗法争论不休，同时也成果不断。然而在临床上只有20%的患者会对这些治疗方法产生应答，因此科学家们亟待了解成功应答背后的因素。

许多肿瘤都是“非整倍体”，这意味着它们包含异常数量的染色体和染色体片段，高度非整倍性是高度恶性肿瘤的特征，并且与不良预后有关。在这篇文章中，研究人员分析了来自癌症基因组图谱（TCGA）项目中代表12种癌症类型的，超过5,000个肿瘤样品的数据。研究人员发现高非整倍体肿瘤的一些基因表达会增加，这些基因包括涉及DNA复制，细胞周期，有丝分裂和染色体维持的基因，同时负责破坏肿瘤的浸润性免疫细胞的特征基因表达则会降低

在临床试验数据的分析中，他们还发现具有高度非整倍体肿瘤的黑色素瘤患者，相比于染色体破坏更少的患者，更加不会从免疫检查点阻断治疗中获得疗效。

这项研究部分解释了癌症免疫应答的局部有效性，此外一些科学家指出，肿瘤新抗原与患者生存力提高，肿瘤浸润性淋巴细胞（Tumor infiltrating lymphocytes）增多，以及免疫治疗应答延长有关。这意味着利用一种蛋白，就能增强患者对抗所有癌症或病毒侵袭的能力。

此前一组研究人员在对拥有遗传突变的小鼠进行筛选时，还发现一种小鼠在受到病毒感染时生成了正常小鼠10倍数量的T细胞，其原因在于免疫能力获得增强的这种小鼠能产生更高浓度的这种未知蛋白，使其能更有效地抑制感染，并且能更好地抵御癌症。

原文摘要：

Tumor aneuploidy correlates with markers of immune evasion and with reduced response to immunotherapy

Cancer immunotherapy produces durable clinical responses in only a subset of patients. Identification of tumor characteristics that correlate with responses could lead to predictive biomarkers and shed light on causal mechanisms. Davoli et al. found that human tumors with extensive aneuploidy―i.e., that display a highly abnormal number of chromosomes and chromosomal segments―express fewer markers of the immune cells responsible for tumor destruction. In a retrospective analysis of clinical trial data, they found that melanoma patients with highly aneuploid tumors were less likely to benefit from immune checkpoint blockade therapy than patients whose tumors had a more normal karyotype. Thus, aneuploidy appears to enhance the ability of tumors to evade the immune system.